Как наука предлагает отдалить смерть
Когда старение признают заболеванием, какие с ним связаны гены, есть ли предел для долгожительства и насколько опасен биохакинг — в интервью Indicator.Ru одного из победителей конкурса «Открытие года» Александра Тышковского.
В декабре Indicator.Ru и проект «Я в науке» провели конкурс на лучшее за год исследование российских ученых «Открытие года». По результатам голосования экспертов одним из победителей в молодежной номинации конкурса был признан старший научный сотрудник лаборатории системной биологии старения НИИ ФХБ МГУ им. М. В. Ломоносова и Гарвардской медицинской школы Александр Тышковский со статьей о молекулярных механизмах продления жизни в Cell Metabolism. Мы поговорили с ним о сути сделанного им с коллегами открытия — но не только.
— Александр, расскажите о вашем исследовании. Насколько я понимаю, вы взяли известные методы продления жизни и посмотрели, как именно на молекулярном уровне они влияют на организм мышей. Что удалось обнаружить?
— Наша основная задача была понять, есть ли у методов продления жизни некие общие механизмы. На сегодняшний день известно уже более 20 разных способов увеличить продолжительность жизни у животных — это и различные диеты (например, низкокалорийная), и лекарства (например, рапамицин), и некоторые генетические воздействия. Среди последних одно из самых известных — это мутация, приводящая к дефициту гормона роста. В итоге получаются карликовые мышки, но уже этого достаточно, чтобы они жили в полтора раза дольше обычных. В нашей работе мы искали общие для всех этих способов молекулярные механизмы. Для этого мы подвергли мышей разным воздействиям и через несколько месяцев измерили у них уровень активности генов. Нас интересовало, как изменилась работа генов под действием того или иного метода продления жизни. Оказалось, активность около 300 генов действительно меняется схожим образом вне зависимости от типа воздействия. Более того, известно, что разные способы продлевают жизнь в разной степени: диета, например, примерно на 30%, дефицит гормона роста — на 50%, лекарства — всего на 10–20%. Мы обнаружили, что активность некоторых генов связана с тем, насколько то или иное воздействие увеличит продолжительность жизни животного. То есть чем активнее ген, тем дольше в среднем проживет мышь, и наоборот. Получается, найденные биомаркеры позволяют оценить не только то, что воздействие в принципе будет эффективным, но и сделать вывод о том, насколько сильно оно увеличит продолжительность жизни.
— Какие именно это гены?
— Таких генов обнаружилось несколько сотен, но многие из них участвуют в одних и тех же клеточных процессах. Например, многие гены, снизившие свою активность, были вовлечены в иммунный ответ. Интуитивно иммунный ответ воспринимается как полезный механизм, но на самом деле с возрастом активность некоторых элементов иммунной системы возрастает, и хроническое воспаление становится одним из факторов развития возрастных заболеваний. Для этого в науке даже есть отдельный термин inflammaging, от слов «inflammation» (воспаление) и «aging» (старение). Поэтому неудивительно, что воздействия, продлевающие жизнь, выключают гены, связанные с этим процессом. С другой стороны, мы наблюдали рост активности генов, вовлеченных в окислительное фосфорилирование и метаболизм глюкозы, то есть получение энергии клеткой. Ранее было показано, что с возрастом интенсивность энергетического обмена падает у самых разных животных, в том числе и у человека. Воздействия, продлевающие жизнь, позволяют замедлить этот процесс.
— Как ваши результаты помогают найти новые средства продления жизни?
— Упрощение поиска новых способов продления жизни и есть главная цель нашей работы. Сегодня, чтобы доказать эффект того или иного воздействия на продолжительность жизни мышей, необходимо дождаться смерти животных, принимающих данное воздействие, и посмотреть, сколько они проживут по сравнению с обычными мышами. А они живут до четырех лет. То есть чтобы проверить эффективность одного лекарства, придется все эти годы кормить им немалую группу мышей. На это уходит масса времени и финансовых ресурсов, ведь некоторые лекарства довольно дорогие. Наши результаты позволяют предсказать эффект воздействия всего через два-три месяца, как только он повлияет на активность генов-биомаркеров в организме. Мы сможем ее измерить и оценить, будет ли увеличена продолжительность жизни. Такой подход позволяет значительно ускорить и удешевить поиск новых воздействий. В настоящий момент мы проверяем около десяти предсказанных нами лекарств на продолжительность жизни в пожилых мышах. Пока не могу делать выводы, так как эксперимент еще не закончен, но уже на этой стадии мы видим заметные результаты.
— Почему вас вообще заинтересовала тема продления жизни?
— Честно говоря, я никогда и не задумывался, как это получилось. Думаю, тут есть два фактора. Во-первых, мне очень интересна биоинформатика и в целом применение математических методов в биологии. Старение — процесс, в котором задействованы все системы организма, нет одного переключателя, который бы его запускал. И именно в изучении механизмов старения оптимальнее всего использовать системный подход, а значит, и биоинформатику. Во-вторых, на мой взгляд, старение — одна из главных проблем человечества на сегодняшний день. Из десяти смертей на Земле каждая седьмая вызвана именно возрастными заболеваниями: сердечно-сосудистыми заболеваниями, раками, диабетом второго типа, деменциями и так далее. Так что это проблема номер один в здравоохранении, и, исследуя старение, мы, по сути, работаем над спасением жизней людей.
— Есть ли сейчас в вашей области устоявшееся мнение, чем ограничена продолжительность жизни человека? Есть мнение, что предел уже достигнут.
— Точного ответа на этот вопрос пока нет. Официальный рекорд сейчас — 122 года, и есть долгожители, которые прожили больше 115 лет. По-видимому, около 120 лет — текущий предел, которого человек может достичь с учетом нынешней системы здравоохранения, здорового образа жизни и так далее. Вероятно, используя какие-то лекарства и генетические манипуляции, которые продлевают жизнь животным, мы сможем увеличить среднюю продолжительность жизни и у человека. Сможем ли мы таким образом увеличить и максимальную — сложный вопрос. У нас есть некоторые теоретические исследования, которые показывают, что по крайней мере до 150 лет, по-видимому, получится. Возможно ли продлить жизнь дальше — вопрос открытый. Конечно, оптимизм внушают примеры млекопитающих, которые живут больше 200 лет, например киты. Но может ли человек жить 200 лет, не превратившись при этом в кита, оставаясь человеком? Другими словами, можем ли мы значительно увеличить нашу продолжительность жизни, не поменяв при этом ключевые особенности устройства и физиологии нашего организма? Пока ответа нет.
— Усилия исследователей в вашей области направлены на старение в целом как проблему, которую человечество решит когда-то в будущем, или и на отдельные возрастные заболевания, от которых лечение требуется уже сейчас?
— Применяются оба подхода. Некоторые группы фокусируются на конкретных возрастных заболеваниях, среди них есть более популярные и менее популярные. Например, наряду с борьбой с раком на первое место сейчас выходит изучение нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера. На сегодняшний день нет ни одного доказанного лекарства против нее у человека. С помощью правильного образа жизни мы можем немного уменьшить риск возникновения заболевания, но, если оно уже наступило, остановить или даже замедлить его развитие не получится. Поэтому в решение этой проблемы вкладываются большие усилия.
Подход нашей лаборатории немного другой. Вместо того, чтобы бороться с каждым заболеванием по отдельности, можно исследовать их общие механизмы возникновения и действовать на них. И нейродегенеративные, и сердечно-сосудистые заболевания, и даже рак имеют общие первопричины — накопление определенных повреждений в самых разных системах организма. Мы видим, что риск развития всех этих заболеваний повышается с очень похожей динамикой. И чаще всего, замедляя накопление повреждений тем или иным способом, мы снижаем риск развития большинства возрастных заболеваний. Наша работа направлена на поиск как раз такого комплексного решения — бороться с первопричинами, а не следствиями.
— То есть если воздействия, аналогичные тем, что сейчас продлевают жизнь лабораторным животным, со временем будут применены на человеке, они замедлят развитие всех этих заболеваний или повернут их вспять?
— Скорее замедлят накопление повреждений и отсрочат возникновение таких болезней — таким эффектом обладают наиболее изученные на сегодняшний день воздействия.
— А какие из таких воздействий ближе всего к применению на людях?
— Лекарства, поскольку это самый простой метод лечения. Среди них есть некоторые перспективные антидиабетические препараты, например лекарства акарбоза и метформин. Они хороши прежде всего небольшим количеством побочных эффектов. К тому же уже есть исследования на больных диабетом второго типа, которые показали, что пациенты, принимавшие метформин, в среднем жили даже дольше, чем здоровые люди без диабета. На животных метформин тоже дает положительные эффекты. Он не всегда продлевает им жизнь, но, по крайней мере, снижает риск развития возрастных заболеваний. Это перспективный кандидат, и в прошлом году в США было объявлено о начале первых клинических испытаний метформина именно как лекарства от старения, а не от диабета. Они займут около шести лет и будут проводиться на трех тысячах человек от 50 лет и старше, будут измерены самые разные физиологические показатели. Это важный прецедент, потому что, во-первых, это первые в истории клинические испытания лекарства против старения на человеке. А во-вторых, такие испытания приближают день, когда государственные регуляторы признают старение заболеванием. Пока этого не произойдет, ни одна фармкомпания не сможет выпустить лекарство против старения для здоровых людей.
— Какие из существующих типов воздействий выглядят более перспективными для людей?
— Если говорить об основных тенденциях борьбы со старением, я бы выделил два принципиальных подхода. Первый — замедление старения, о котором мы уже говорили. И лекарства дают тут, к сожалению, наименьший эффект, если судить по мышам. На сегодняшний день максимум, на что способны лекарства, — увеличить продолжительность жизни на 20%. Даже низкокалорийная диета дает до 30%. Наиболее эффективный из способов замедления старения у животных — генетические манипуляции. Но понятно, что в случае человека это наименее применимый способ, потому что технологии редактирования генома находятся в подготовительном состоянии и для использования на людях пока не готовы, особенно если речь о профилактическом применении. Так что существующие методы замедления старения, скорее всего, помогут увеличить здоровое долголетие, но не дадут серьезного скачка в продолжительности жизни.
Второй подход состоит в том, чтобы не замедлять накопление повреждений, а точечно их исправлять, когда они уже накопились. На этом основан, в частности, подход Обри ди Грея и его организации SENS. Один из самых популярных стартапов в этой области — компания Unity, которая разрабатывает сенолитики — лекарства, направленные на селективное уничтожение постаревших клеток. В норме клетки, выходящие из строя, самоуничтожаются, но иногда этого не происходит, и они остаются в тканях, хотя уже не функционируют. Более того, такие клетки выделяют факторы воспаления, а это может вызывать иммунный ответ и хроническое воспаление. Эти клетки называются сенесцентными, или постаревшими. И есть гипотеза, что хорошо бы такие клетки убирать. Это и делают сенолитики. В экспериментах на мышах они продлевали жизнь примерно на 10–15%. У человека такие лекарства проходят только первые этапы клинических испытаний, и еще рано говорить о реальном эффекте. Но если сработает, это тоже будет один из вариантов.
В целом, на мой взгляд, наше преимущество заключается в том, что в сфере борьбы со старением есть много технологий, и нам не нужно, чтобы сработала каждая из них. Достаточно, чтобы эффективными оказались хотя бы несколько, и этого уже будет достаточно, чтобы немножко продлить себе жизнь. А за это время могут появиться и новые более эффективные подходы к терапии.
— Как вы относитесь к биохакерам, которые как раз-таки не хотят ждать, пока что-то гарантированно сработает, и пробуют на себе недостаточно проверенные способы? Есть ли тут какая-то ответственность ученых?
— Нужно понимать, что большинство научных экспериментов по эффективности того или иного метода лечения ставится на животных, и далеко не всегда то, что работает на мышах, сработает и на человеке. Ученые открывают новые возможности, а их применением на людях занимаются врачи после того, как завершились клинические испытания. Поэтому ответственность ученого заключается в том, чтобы предупреждать людей, что пока тот или иной подход не проверен на человеке. И насколько я знаю, большинство ученых стараются это делать. А далее применять или нет тот или иной метод — это уже индивидуальное решение каждого, за которое каждый несет ответственность сам.
На самом деле многие методики, которые используют биохакеры, — это классические известные приемы здорового образа жизни, подтвердившие свою эффективность на людях. Например, в умеренных занятиях спортом и низкокалорийной диете ничего плохого нет, если не перегибать палку: не истощать организм голодом, не отказываться полностью от углеводов и так далее. В остальных случаях, когда эффект того или иного подхода на человеке не доказан, самое главное — аккуратно взвешивать всю пользу и риски. Например, в экспериментах на животных некоторые геропротекторные свойства показал зеленый чай. В частности, он снижал риск развития нейродегенеративных заболеваний и был ассоциирован с низкой смертностью и у человека. Серьезных побочных эффектов у него нет, поэтому ничего опасного в приеме зеленого чая я не вижу: возможно, это не продлит вам жизнь, но и явного вреда от него тоже не будет. А когда дело касается более рискованных воздействий с заметными побочными эффектами, тут уже стоит задуматься. Впрочем, большинство лекарств, увеличивающих продолжительность жизни животных, продаются сегодня только по рецепту, поэтому в некоторых случаях за вас уже задумалось государство.
— Что вас подтолкнуло заняться популяризацией науки (Александр — основатель и ведущий YouTube-канала Real Scientists — Indicator.Ru)?
— Я считаю, что одна из главных задач ученых — рассказывать людям об исследованиях, прежде всего о своих. Потому что, если это не сделает ученый, сделает кто-то другой. И тогда исследование может обрасти самыми разными необоснованным интерпретациями, выводами и так далее. Область старения в этом смысле — отличный пример, потому что в ней всегда было много мифов, чего только не предлагалось людям в качестве фонтана вечной молодости. Поэтому особенно важно рассказывать о реальных исследованиях, о том, что имеет доказательную основу. Да и мне самому всегда интересно выступать перед людьми, поэтому научно-популярные выступления — отличный способ для меня совмещать приятное с полезным.
— Много времени у вас занимают лекции и съемки?
— Все больше и больше. С одной стороны, это здорово, с другой — все сложнее сочетать это с наукой. С лекциями в этом смысле проще, потому что их не требуется переписывать каждый раз, достаточно дополнить новыми исследованиями, не меняя основное содержание. С видео сложнее, потому что для каждого ролика нужен новый материал. Но сейчас наша команда расширяется, приходят новые люди, и я надеюсь, что это поможет нам делать больше интересных работ.
— Наш конкурс назывался «Открытие года», а какое из недавних открытий в вашей области вас сильнее всего удивило, показалось новостью из мира научной фантастики?
— Меня поразило исследование прошлого года, в котором ученым впервые удалось напечатать на 3D-принтере целое человеческое сердце из собственных клеток пациента. Оно было, правда, размером с кроличье, но анатомически полностью повторяло человеческое. От нашей лаборатории эта тема далека, тем не менее меня это воодушевило. Клетки, которые стали «чернилами» для принтера, были получены из жировой ткани человека, превращены в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и затем — в клетки мышечной ткани и стенок кровеносных сосудов. Еще лет 15 назад было невозможно представить себе печать целых органов, а уже в ближайшем будущем это может иметь огромное значение для трансплантологии — позволит проводить трансплантации очень быстро, не ждать подходящего донорского органа, избежать проблем с иммунным ответом.
— Как вы можете оценить уровень исследований в вашей области в России по сравнению с ведущими мировыми коллективами? В чем сильны российские исследователи, а в чем отстают?
— У нас очень хорошая школа биоинформатиков. Тот факультет биоинженерии и биоинформатики МГУ, который я окончил, готовит специалистов в этой области, и действительно сильных. Мне кажется, что Россия — одна из передовых стран в этой сфере. Сложности есть в экспериментальной биологии, и связаны они в основном с высокой стоимостью экспериментов на животных. В области старения для них требуются особенно большие ресурсы. Как мы обсуждали, чтобы проверить какое-то лекарство для продления жизни на мышах, требуется давать его каждый день на протяжении примерно четырех лет. И лекарства бывают дорогие, и группы мышей должны быть немаленькие: десятки животных и в контрольной, и в экспериментальной группе. В США для таких экспериментов есть отдельная государственная программа, спонсируемая министерством здравоохранения, так как ни одна отдельная лаборатория себе этого позволить не может. Так что в плане экспериментов на животных мы проигрываем, но наша сильная сторона — в математике и информатике. Поэтому очень важно и дальше поддерживать обучение и работу таких специалистов. В целом наука сегодня не имеет территориальных границ. Так что и в борьбе со старением мы все делаем общее дело.
Автор: Екатерина Ерохина
По теме:
Кто мешает нам жить вечно?. В Дарвиновском музее состоялась лекция "Кто мешает нам жить вечно?". Биолог кафедры эмбриологии биологического факультета МГУ им.М.В.Ломоносова Полина Лосева рассказала о том, что нужно, чтобы изобрести эликсир вечной молодости. http://www.moscowuniversityclub.ru/home.asp?artId=16354
Почему мы умираем? Два ученых-геронтолога дают два разных ответа на вопрос о возможности бессмертия https://knife.media/why-do-we-die/
