Фото с сайта https://www.alpinabook.ru/catalog/book-641047/
Издательство «Альпина нон-фикшн» представляет книгу Полины Лосевой «Против часовой стрелки. Что такое старение и как с ним бороться».
Ученые ищут лекарство от старости уже не первую сотню лет, но до сих пор, кажется, ничего не нашли. Значит ли это, что его не существует? Или, может быть, они просто не там ищут? Биолог и научный журналист Полина Лосева выступает в роли адвоката современной науки о старении и рассказывает о том, чем сегодня занимаются геронтологи и как правильно интерпретировать полученные ими результаты. Кто виноват в том, что мы стареем? Что может стать нашей защитой от старости: теломераза или антиоксиданты, гормоны или диеты? Биологи пока не пришли к единому ответу на эти вопросы, и читателю, если он решится перейти от размышлений к действиям, предстоит сделать собственный выбор.
Книга станет путеводителем по современным теориям старения не только для биологов, но и для всех, кому интересно, как помочь своему телу вести неравную борьбу со временем.
Предлагаем прочитать фрагмент книги.
Модель, на которой эту гипотезу удобно проверять, появилась еще в 1864 году, когда физиолог Поль Бер впервые сшил двух животных между собой. Он просто надрезал кожу на боку двух мышей и соединил лоскуты попарно. Позже он доказал, что можно ввести вещество в вену одного животного, а через некоторое время выделить его из венозной крови другого. Этим он подтвердил, что сквозь раневую поверхность проросли сосуды и связали кровеносные системы двух животных воедино. Такую систему из двух неразрывно соединенных организмов назвали парабиозом, дословно «жизнь около».
Подробные исследования на этой модели начались только 100 лет спустя. В середине ХХ века ученые обнаружили, что парабиоз может исцелить больное животное, если его соединить со здоровым сородичем. Это работало, например, для восстановления после радиотерапии (поскольку стволовые клетки крови здорового парабионта заселяли красный костный мозг больного) или для лечения некоторых форм мышечной дистрофии.
В 1972 году парабиоз попробовали использовать и для продления жизни. Для этого старое животное сшивали с молодым, получая систему гетерохронического парабиоза (в противоположность изохроническому парабиозу, когда соединены два равновозрастных животных). Выяснилось, что старые животные в сцепке с молодыми живут действительно дольше, чем сами по себе. Обратное, впрочем, тоже оказалось верно — молодым зверям соседство со старыми сокращало и без того недолгие мышиные дни.
Эти результаты, казалось бы, говорят о том, что кровь может обладать какими-то молодящими или старящими свойствами. Однако узнать это наверняка очень сложно — слишком много факторов работает одновременно в системе парабиоза. Быть может, дело вовсе не в самой крови, а в распределении нагрузки на органы? Старым животным вместе с общей кровеносной системой достался доступ к молодым легким, почкам и печени, а организм юных парабионтов, наоборот, начал работать за двоих.
Ситуацию осложняло еще и то, что многие звери после этих операций быстро погибали от загадочной «парабиотической болезни». Судя по всему, это была реакция отторжения трансплантата, но тогда с ней еще не умели толком справляться. Поэтому выживших мышей было недостаточно для того, чтобы сделать какие-то однозначные выводы.
Чтобы объединить кровеносные системы животных, не обязательно разрезать и сшивать их сосуды. Достаточно совместить их боками, и сосуды сами прорастут друг в друга
На несколько десятков лет эксперименты с парабиозом ушли в подполье. К ним вернулись лишь в начале XXI века — к этому моменту появились лекарства-иммуносупрессоры, которые позволили справиться с таинственной парабиотической болезнью. Кроме того, появились новые знания о механизмах, с помощью которых кровь одного организма может влиять на другой.
Одним из них, например, могли быть стволовые клетки. У старого животного их пул истощен, а у молодого их еще достаточно, и через общее кровеносное русло они могли бы мигрировать в старые органы. Судя по всему, именно это и происходило в организме облученных мышей, которым парабиоз помогал восстановить здоровье: стволовые клетки из крови молодой мыши заселяли красный костный мозг старой мыши. То есть парабиоз стал фактическим аналогом трансплантации костного мозга.
Впрочем, для остальных стволовых клеток такой путь миграции проследить не удалось: они предпочитали оставаться в своей, пусть и старой, нише. Ни в одном из экспериментов другие клетки парабионтов не заселили чужой организм, вне зависимости от того, какую ткань проверяли исследователи, ни в сердце, ни в яичнике, ни в мозге их обнаружить не удалось.
Зато удалось проследить обратные закономерности: клетки поджелудочной железы старых животных делятся лучше, когда животное находится в парабиозе с молодым собратом. Такой же эффект можно заметить, если клетки старого животного пересадить в железу молодого. Это говорит о том, что в данном случае не клетки омолаживают окружающую ткань, а сама ткань действует на клетки. А значит, своими эффектами парабиоз тоже может быть обязан растворенным в крови веществам.
В поисках переносчика
Кандидатур на роль «переносчика молодости» у нас немало — столько же, сколько способов отличить молодую кровь от старой. Мы знаем, какие гормоны с возрастом накапливаются в крови, а какие, наоборот, из нее исчезают. Мы знаем, что длинные белки матрикса постепенно расщепляются на короткие фрагменты, которые попадают в кровь. Мы можем распознать старый организм по провоспалительным белкам и сигналам от сенесцентных клеток. Но как выяснить, какой именно из них действует на парабионта сильнее?
Сегодня модель гетерохронического парабиоза служит лишь отправной точкой для начала исследований. Современный вариант классического эксперимента выглядит примерно так: сначала с помощью парабиоза ученые оценивают, как молодой организм влияет на работу того или иного органа старого животного. Затем проверяют, действительно ли этим эффектом обладает именно кровь — для этого переливают плазму молодого животного, не соединяя кровеносные системы полностью. Наконец, после этого начинается поиск активно действующих веществ. Ученые подсчитывают, концентрация каких молекул в молодой и старой крови различается, а затем воздействуют ими по очереди на старый организм и проверяют, какая окажет желаемый эффект.
Первое вещество, которое предложили на роль переносчика молодости, — сигнальная молекула GDF11 (growth differentiation factor, то есть фактор роста и дифференцировки). Она влияет на рост и дифференцировку клеток-предшественников в тканях, а ее концентрация в крови снижается после 50 лет. Считается, что под действием GDF11 стволовые клетки в мышцах образуют новые мышечные клетки, а не соединительнотканные, и таким образом она блокирует фиброз органов. В других исследованиях чудесному влиянию этой молекулы приписали еще восстановление нормальной формы сердца (в старости его стенки утолщаются, чтобы выдержать повышенное давление) и рост сосудов. Правда, позже нашлись и противоречия: другие исследователи подсчитали, что концентрация GDF11 в тканях с возрастом, напротив, растет и запрещает размножение мышечных клеток. В чем здесь секрет, всё еще непонятно. Возможно, в организме существует более одной разновидности молекулы GDF11 или же концентрация ее в крови изменяется другим образом, чем в тканях. Но пока разные группы ученых не договорятся между собой о том, что происходит с этим веществом в организме, едва ли стоит надеяться на его превращение в лекарство.
Еще одним кандидатом называют окситоцин — один из множества гормонов, содержание которых в крови с возрастом падает. Окситоцин производится в гипоталамусе и в основном регулирует процессы, связанные с размножением: возникновение сексуального влечения, беременность, роды и снижение тревоги в присутствии партнера или ребенка. Рецепторы к окситоцину обнаружили и на клетках-предшественниках мышц — и это означает, что у него могут быть не известные до сих пор функции.
Но чтобы проверить, связано ли действие гетерохронического парабиоза с окситоцином, необходимо, прежде чем сшивать животных вместе, заблокировать у них рецепторы к окситоцину или как-то нейтрализовать его действие, а потом уже проверить, изменится ли эффект от парабиоза. Но, в отличие от GDF11, такого эксперимента с ним еще не провели.
Наконец, самый успешный претендент на роль омолаживающего вещества — белок TIMP. Его концентрация максимальна в пуповинной крови новорожденных, а потом постепенно падает. TIMP занимается тем, что блокирует активность металлопротеаз. Эти ферменты уже встречались на нашем пути, когда речь шла о внеклеточном матриксе — их в большом количестве выделяют сенесцентные клетки для перестройки ткани, чем провоцируют распад волокон матрикса. Поэтому TIMP мог бы предотвратить распад межклеточного вещества. По крайней мере, группе ученых из Стэнфорда удалось с его помощью частично восстановить когнитивные функции пожилых мышей: как в экспериментах с парабиозом, так и переливанием крови новорожденных детей и молодых людей.
Сколько веществ в молодой крови — столько и кандидатов в «переносчики молодости»
Лить или не лить
Исследования парабиоза внесли существенный вклад в науку о старении, но пока не приблизили геронтологов к созданию таблетки от старости. В подавляющем большинстве экспериментов здоровье старших парабионтов действительно менялось к лучшему. У них становились прочнее кости, медленнее копился жир и восстанавливалась поврежденная печень — всё это говорит о том, что какие-то компоненты молодой крови можно рассматривать как лекарства от конкретных возрастных состояний.
Тем не менее ни в одном из этих экспериментов — кроме самых ранних работ 1972 года — не получилось настоящего продления жизни. В большинстве случаев исследователи работали с модельными животными, у которых искусственно вызывали какое-нибудь заболевание, будь то мышечная травма или разрушение оболочки нервов. Однако состояние этих животных больше напоминает острое заболевание, чем постепенное старение, поэтому сложно считать полученные в таких экспериментах результаты истинным омоложением.
Сила действия молодой крови тоже вызывает сомнения. Ученые из Беркли, которые занимались молекулой GDF11, писали о том, что переливания крови на молодых животных оказывают куда более сильное влияние, чем на старых. Кроме того, нельзя исключать, что омолаживающий эффект вызван просто разбавлением старой крови: при вливании жидкости в ней падает концентрация «старых» веществ, например, тех же провоспалительных белков. И если это так, то медицинским аналогом парабиоза могло бы стать разве что кровопускание, а лекарственного аналога может и вовсе не существовать.
В то же время, если кто-то однажды решит применять переливание для продления жизни людям, то это придется делать регулярно, поскольку кровь постоянно обновляется, а белки в ее составе разрушаются. Но частые переливания крови чреваты неприятными побочными эффектами — той самой парабиотической болезнью, от которой гибли животные в ранних экспериментах. Несмотря на то, что сегодня мы умеем во многих случаях справляться с отторжением чужой крови, для этого необходимо подавить работу иммунной системы, что едва ли сделает человека здоровее, а его жизнь — дольше.
Надежда на омолаживающие свойства молодой крови укрепилась после того, как Тони Висс-Кори из Стэнфорда показал, что у старых парабионтов улучшаются когнитивные функции. Однако стоит помнить о том, что у грызунов их не так просто измерить, а также о том, что они не всегда напрямую отражают состояние мозга. Если животное, скажем, стало лучше ориентироваться в лабиринте, то это может свидетельствовать о том, что оно стало лучше видеть или что ему стало проще бегать (то есть начали расти мышцы), а вовсе не о том, что в его мозге начались какие-то процессы восстановления.
Единственная реальная польза, которую можно сейчас извлечь из этих данных, — способ борьбы с деменцией. На основе своих экспериментов с мышами Висс-Кори основал компанию Alcahest и начал клинические испытания на людях. Он переливает пациентам с ранними стадиями болезни Альцгеймера плазму молодых доноров в надежде затормозить развитие деменции. На данный момент он успел только проверить, что подобные переливания не вызывают серьезных побочных эффектов и тормозят ухудшение когнитивных функций.
Так или иначе, у нас всё еще нет никаких веских причин полагать, что вливание молодой крови может продлить кому бы то ни было жизнь. Особенно если речь идет о здоровом человеке, а не о тяжелобольном. Несмотря на то, что тщательных клинических испытаний этой методики до сих пор нет — поскольку старение всё еще не считается настоящей болезнью, — во всех случаях, когда результаты переливания крови при других болезнях сравнивали с учетом возраста донора, никакого особого преимущества молодая кровь не давала. Поэтому сейчас рассчитывать на «пересадку молодости» едва ли стоит: сегодня гетерохроническое переливание крови — всё еще один из инструментов для изучения старения, но никак не средство от него.
