Новый анализ данных крупного когортного исследования показал отсутствие прироста общей смертности на фоне дигоксина, независимо от дозы, регулярности приема и наличия сердечной недостаточности – но только после многофакторного учета различий между исходными характеристиками пациентов. Эти данные были представлены на проходившем 23-26 мая 2015г. в Севилье (Испания) Конгрессе по сердечной недостаточности Ассоциации по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов.
Дополнительная информация: Фибрилляция предсердий. Дигоксин увеличивает смертность
При одномерном анализе почти 9000 пациентов с ФП, участвовавших в Проекте по фибрилляции предсердий в Долине Луары (Loire Valley Atrial Fibrillation Project) было показано наличие взаимосвязи между применением дигоксина и ростом смертности. Тем не менее, эта ассоциация утратила свою значимость при учете других факторов, после чего достоверных различий между принимавшими и не принимавшими препарат пациентами уже не было. В группе дигоксина также не было достоверных различий в отношении риска смертности у тех, кто получал препарат короткое время, и при долгосрочном регулярном приеме, а также между теми, у кого суточная доза составлял 0,25мг или 0,125мг.
В настоящее время дигоксин обычно рассматривают как препарат для контроля частоты сердечных сокращений при сочетании фибрилляцией предсердий с сердечной недостаточностью или у малоподвижных пациентов с ФП, однако в современных руководствах по сердечной недостаточности это больше не является рекомендацией I класса. Многочисленные прошлые исследования по изучению риска общей или сердечно-сосудистой смертности у принимающих дигоксин пациентов пришли к противоречивым выводам и, по мнению авторов обсуждаемого анализа, это было в основном связано с невозможностью учета тяжести возможно имеющейся у их участников сердечной недостаточности. Исходя из гипотезы о том, что рост смертности у пациентов на дигоксине объясняется большей тяжестью их клинического состояния, исследователи решили использовать более подробные исходные данные, чем те, что обычно доступны при анализе баз данных медицинского страхования, которые часто используются в фармакоэпидемиологических исследованиях.
В результате ими были использованы данные по 8871 пациенту с ФП (61% мужчин; средний возраст 71 год), которые обращались в кардиологическое отделение одного из французских медицинских центров в период с 2000 по 2010гг. Среди них были 6712 человек, которые не принимали дигоксин, и 2159 получавших его пациентов (высокая доза, n=1202; низкая доза, n=957). Кроме того, в группе дигоксина были выделены 618 участников, которые принимали препарат короткий период времени, и 1541 долгосрочный пользователь. В общей сложности у 65% всех пользователей дигоксина и у 52% тех, кто его не принимал, также имелась сердечная недостаточность.
Дополнительная информация: Взаимодействие между амиодароном и варфарином ухудшает результаты лечения пациентов с фибрилляцией предсердий
Среди пациентов без дигоксина по сравнению с группой дигоксина большее число участников принимало бета-блокаторы (соответственно, 48% и 34%; P<0,0001). Напротив, в группе дигоксина большее число участников также получало диуретики (соответственно, 57% и 35%; P<0,0001).
Однофакторный анализ показал, что пользователи дигоксина имели на 27% более высокую вероятность смерти в течение последующего наблюдения, чем те, кто не принимал препарат (отношение рисков [ОР] 1,27, 95% ДИ 1,12-1,45; P=0,0001). Тем не менее, при раздельном анализе смертности среди пациентов без сопутствующей сердечной недостаточности, и отдельно – у лиц с сердечной недостаточностью, достоверных различий уровня смертности в зависимости от использования дигоксина больше не наблюдалось – как в возрастных группах моложе 75 лет, так и у более старших пациентов. Затем был выполнен более сложный анализ общей смертности с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Он не показал достоверного прироста риска как у любых участников на дигоксине, так и у тех, кто принимал его регулярно, или в зависимости от уровня дозы. Напротив, модель показала наличие достоверных ассоциаций между общей смертностью и более старшим возрастом, наличием сердечной недостаточности, постоянной формой ФП, периферическим атеросклерозом, патологией почек или печени. Также между группами лечения не было достоверных различий после учета исходного функционального класса по NYHA, расчетной скорости клубочковой фильтрации и уровня мозгового натрийуретического пептида.
Комментаторы исследования отметили, что в истории изучения безопасности дигоксина было много различных обсервационных исследований, но с 1997г., когда было опубликовано известное рандомизированное контролируемое исследование «Группы изучения дигиталиса (Digitalis Investigation Group, DIG) в этой области не было рандомизированных исследований, посвященных безопасности. Исследование DIG, в котором участвовали 6800 пациентов с хронической сердечной недостаточностью и синусовым ритмом, не показало, как известно, какого-либо влияния дигоксина на общую смертность, но по сравнению с плацебо препарат снижал частоту госпитализаций. В этом исследовании для определения индивидуальной дозировки дигоксина использовалась формула, в которой учитывались возраст, пол, масса тела пациента и другие факторы, а также мониторировалась сывороточная концентрация дигоксина. Напротив, действующие в настоящее время рекомендации по лечению сердечной недостаточности Американской коллегии кардиологов и Американской кардиологической ассоциации (ACC/AHA) не включают никаких определенных стратегий дозирования или рекомендаций по целевым уровням дигоксина в плазме, что может приводить к вариабельности практики различных врачей. По мнению комментаторов, эти факторы могут также вносить свой вклад в рост смертности, который наблюдался в некоторых обсервационных исследованиях, наряду с тем очевидным фактом, что нуждающиеся в дигоксине пациенты просто более больны, чем не нуждающиеся.
При этом продолжающиеся споры о безопасности дигоксина, несомненно, влияют и на общественное мнение, и на тактику врачей, чем. возможно, приносят вред тем пациентам, у кого не удается контролировать частоту сердечных сокращений без этого препарата.
