Всунутый рядом с мороженым, он был завернут в прочный полиэтилен с надписью: "НЕ ЕСТЬ!" В нем было несколько небольших стеклянных флаконов с белой пастой. Это было все, что осталось от редких бактерий, которые сегодня легли в основу самого многообещающего препарата против старения, за десятки лет. Сегал изучал их с 1972 года, когда он впервые выделил их из образца грунта в Ayerst Laboratories, фармацевтической компании, расположенной в Монреале. Канадская медицинская экспедиция собрала образцы почвы из-под одной из загадочных каменных голов на острове Пасхи, маленьком кусочке земли посреди Тихого океана. В этой земле Сегал обнаружил Streptomyces hygroscopicus, бактерию, выделяющую сильное противогрибковое вещество. Это заинтриговало его; он подумал, что ее можно использовать в креме против микоза и других грибковых заболеваний. Он очистил вещество и назвал его рапамицин, в честь острова Пасхи, истинное название которого звучит, как Рапа-Нуи.
Вскоре препарат доказал свой потенциал. Когда у жены соседа никак не проходило упрямое грибковое заболевание, Сегал смешал для нее мазь с рапамицином и инфекция быстро прошла. Сурен, биохимик, мигрировавший в Канаду из маленькой деревушки, которая теперь находится на территории Пакистана, был убежден в том, что наткнулся на нечто особенное. Однако прежде чем он смог продвинуться дальше в своих исследованиях, Ayerst внезапно закрыли свою лабораторию в Монреале, а руководители отдали приказ уничтожить все "нежизнеспособные" компоненты, включая рапамицин. Сегал был не в состоянии сделать этого и сохранил несколько флаконов Streptomyces hygroscopicus у себя дома в морозильной камере. Большая часть сотрудников были уволены, а Сегал был переведен в лабораторию в Принстоне (штат Нью-Джерси). Полиэтиленовый сверток переехал в упаковке с сухим льдом.
Когда Wyeth, глобальная медицинская компания, расположенная в Пенсильвании, выкупила Ayerst в 1987 году, Сегал убедил своих руководителей позволить ему продолжить работу над редкой бактерией. Сегал обнаружил, что помимо противогрибковых свойств, рапамицин также оказывает подавляющее действие на иммунную систему. Он заглушает естественную реакцию организма на новую почку или другой орган. В конце концов, в 1999 году Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило рапамицин в качестве препарата для пациентов, перенесших операцию по пересадке. Сегал умер спустя несколько лет, после одобрения FDA, слишком рано, чтобы увидеть, как плод его усилий спасает жизни тысячам пациентов, перенесших операцию по пересадке, и продолжает приносить компании Wyeth сотни миллионов долларов.
С тех пор, рапамицин был приспособлен для использования в различных целях. Подобно пенициллину, он является биологическим веществом, а потому не может быть запатентован. Хотя это возможно сделать с его производными. Он теперь используется в обязательном порядке в качестве покрытия на стентах, чтобы препятствовать нанесению рубцов и избегать блокирования. Производные рапамицина были одобрены к использованию против некоторых онкологических заболеваний, в том числе рака почек, легких и молочных желез. И это может быть только началом. За прошедшее десятилетие, препарат зарекомендовал себя не только в качестве лекарства, продлевающего жизнь путем снижения риска возникновения заболеваний, связанных с возрастом (онкологические заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и болезнь Альцгеймера), он также замедляет проявления естественного процесса старения.
Задавшись целью изменить то, как стареют миллионы, Novartis, крупная швейцарская фармацевтическая компания, оцениваемая в 260 миллиардов долларов, начинают предпринимать первые шаги по становлению версии рапамицина, как первого настоящего препарата, замедляющего старение.
В истории фармакологии можно найти множество субстанций, претендующих на роль тех, что замедляют старение или увеличивают продолжительность жизни, начиная ресвератролом ("лекарство красного вина") в 2000-х, тестикулярными имплантами в 1920-х и. заканчивая средневековой алхимией (когда полагали, что золото обладает свойствами, замедляющими старение). Тем не менее, пока не появился рапамицин, в тщательно спроектированных клинических исследованиях не было достигнуто никакого результата.
"Люди демонстрировали то, что рапамицин продлевает жизнь, снова, снова и снова", - говорит Мэтт Кэберлейн, ученый Университета Вашингтона и ведущий исследователь в области биологического старения. Пока что препарат доказал, что может увеличивать продолжительность жизни мышей, а не людей, но что особенно удивительно, каким образом он это делает, продолжает Кэберлейн. Препарат замедляет "увядание, связанное с возрастом, в различных системах организма, а это то, чего нам хотелось бы достичь, если бы мы основательно старались замедлить процесс старения".
Цель рапамицина, как утверждает он и другие, замедлять старение, как сопутствующий фактор хронических заболеваний, которые убивают людей в пожилом возрасте, подобно тому, как мы сейчас снижаем уровень холестерина, чтобы предотвратить сердечно-сосудистые заболевания. "Я рассматриваю его, как абсолютный превентивный препарат", - говорит Кэберлейн, который ведет исследования рапамицина на собаках.
Однако, не все так уверены в этом. "Не существует таких документально зафиксированных мер вмешательства, которые бы замедляли, останавливали и делали обратимым процесс старения людей", - говорит Джэй Ольшанский, профессор общественного здравоохранения в Университете Иллинойса в Чикаго и ведущий критик предполагаемых пищевых добавок и препаратов, увеличивающих продолжительность жизни. "Средняя вероятность равняется нулю".
Ольшанский приветствует появление таких препаратов, как рапамицин, но считает, что мы еще не располагаем достаточными знаниями: "Моим предостережением всегда является - нет, нет и нет: Пусть наука делает то, что она делает и оценит сперва такие вмешательства на предмет безопасности и эффективности", - полагает он. Такие предостережения вполне оправданы. Тем не менее, трудно противостоять энтузиазму таких ученых, как Кэберлейн. "У нас есть шанс отложить начало всех этих болезней одновременно с пониманием и изучением молекулярных процессов, ответственных за процесс старения", - рассказывает он. "Теперь мы знаем, что это возможно".
Рапамицин работает на фундаментальном уровне клеточной биологии. В начале 1990-х, ученые компании Sandoz, предшественника Novartis, обнаружили, что молекулы рапамицина блокируют основные сигнальные пути, регулирующие рост и метаболизм. Этот путь был, в конце концов, назван "мишень рапамицина" (или TOR - target of rapamycin) и присутствует во всех организмах, начиная дрожжами и заканчивая людьми (называемый МРМ).
МРМ подобна предохранителю на предприятии: когда она активирована, клетка растет и делится, потребляя питательные вещества и производя протеины. Когда МРМ блокирована, "предприятие" переходит в режим консервации, при котором клетка "подчищает" все внутри и перерабатывает старые протеины способом, известным, как аутофагия. Одна из причин, по которым ограничение в калориях увеличивает продолжительность жизни животных, как полагают исследователи, случается из-за того, что этот процесс ингибирует сигнальный путь МРМ и ускоряет развитие аутофагии. Таким же образом действует и рапамицин, но он не вызывает чувство голода.
"В действительности, рапамицин подключается к системам организма, задействованным при ограничении питания", - говорит Брайан Кеннеди, главный исполнительный руководитель Института исследований старения Бака в городе Новато (штат Калифорния). "Мы эволюционировали на протяжение миллиардов лет, чтобы действительно иметь такую способность. Когда все хорошо, мы будем расти и у нас появятся дети. А когда все не так хорошо, мы входим в более стрессоусточивый режим, чтобы выжить до следующей охоты. И просто так совпало, что стрессоустойчивость не дает нам стареть".
Одним из самых ярых сторонников рапамицина, как препарата, замедляющего старение, является российский ученый Михаил Благосклонный, который сейчас работает в Раковом институте Розвелла Парка в Буффало. Уроженец Санкт-Петербурга, он занимался лечением онкологических заболеваний в 2000-х годах, когда понял, что те же самые свойства, делающие рапамицин эффективным в замедлении роста опухоли, могут точно таким же образом замедлить процесс старения. Он был настолько убежден в пользе рапамицина и его безопасности, что попробовал его на себе. "Некоторые спрашивают меня, не опасно ли принимать рапамицин?" - говорит Благосклонный. "Гораздо опаснее не принимать рапамицин, нежели переедать, курить и водить машину с не пристегнутым ремнем".
Многие коллеги полагают, что его мнение является чрезмерным. Когда Благосклонный предоставил информацию с этими заявлениями крупным изданиям, она была резко отвергнута. "Иногда рецензенты не стеснялись в своих выражениях", - вспоминает он. Все началось в 2009 году, когда исследование, финансируемое Национальными Институтами Здравоохранения, доказало, что рапамицин и его производные помогают увеличить продолжительность жизни мышей. Ученые Национальных Институтов Здравоохранения начинали вводить препарат мышам в возрасте 20 месяцев, или почти в конце средней продолжительности жизни мыши (мыши, как правило, живут 2-3 года). Продолжительность жизни мышей мужского пола, которым вводили рапамицин, увеличилась на 9%. Продолжительность жизни мышей женского пола увеличилась на 14%. Это примерно соответствует ситуации, если дать препарат 60-летней женщине - она сможет отпраздновать свой 95-й день рождения.
Рапамицин подавляет иммунную систему (вот почему он так эффективен с трансплантатами). По мнению многих ученых и врачей, это является Ахиллесовой пятой препарата, в качестве лекарства, замедляющего процесс старения. Если давать этот препарат пожилым пациентам, иммунная система которых зачастую уже ослаблена, то они станут более подвержены инфекциям, угрожающим жизни, что не соответствует конечной цели.
Для сторонников, вроде Благосклонного, это прорыв пришелся на канун Рождества 2014 года. Тогда информация появилась в Science Translational Medicine, который является научным журналам. Согласно исследованию, в котором приняли участие добровольцы из Австралии и Новой Зеландии, производное рапамицина, препарат эверолимус показал улучшение реакции иммунной системы пожилых людей, при небольших дозах. В научном сообществе, работающем в области человеческого старения, это было большим открытием. "Переломный момент", - говорит Нир Барзилаи, руководитель исследований в области старения в Нью-Йоркском медицинском колледже Альберта Эйнштейна.
"Люди продемонстрировали, что рапамицин увеличивает продолжительность жизни снова, снова и снова. ... Для меня это абсолютный превентивный препарат".
Впервые, как показывает исследование, рапамицин способствовал усилению аспектов иммунной реакции, повышая эффективность прививки против гриппа среди принявших участие в исследовании, возраст которых был 65 лет и старше. "Кажется, что он модифицирует иммунную реакцию, а не подавляет ее", - говорит Барзилаи. "Это удивительно". Исследование также примечательно тем, что Novartis выделили на него средства. В большинстве своем, Большая Фарма обходила стороной проблемы старения, на которых, как полагает здравый ум, могут наживаться только шарлатаны.
В 2008 году GlaxoSmithKline заплатили 720 миллионов долларов за покупку Sirtris Pharmaceuticals, биотехнологического стартапа, созданного профессором Гарварда Дэвидом Синклэром и занимающегося разработкой лекарств на основе ресвератрола, противогрибкового вещества, содержащегося в кожице красного винограда. Ресвератрол получил широкое освещение в средствах массовой информации, включая. Сообщалось, что он лежит в основе "французского парадокса": Несмотря на то, что французы едят жирную пищу, они остаются здоровыми. В получившей широкую известность статье в журнале Nature сообщалось, что мыши на диете с высоким содержанием жиров жили дольше, если им вводили ресвератрол. После публикации этого исследования, продажи ресвератрола взлетели практически с нуля до порядка 100 миллионов долларов в год. Но препарат провалился в испытаниях на людях, и в 2013 году GSK закрыли свое подразделение Sirtris и уволили всех, за исключением нескольких сотрудников.
"Разница между рапамицином и ресвератролом заключается в том, что рапамицин работает так, как заявлено, а ресвератрол - нет", - говорит Кэберлейн из Университета Вашингтона. "Если вы посмотрите на данные, то будете вынуждены согласиться". Кэберлейн, посещавший магистратуру с Синклэром в MIT, был в числе первых критиков ресвератрола, который, как утверждает он, никогда не увеличивал продолжительность жизни или каким-либо другим образом замедлял процесс старения у обычных мышей - он работал только на мышах с избыточным весом.
Было обнаружено, что рапамицин снижает потерю костной массы с возрастом, обращает вспять процесс старения сердца и снижает хронические воспалительные процессы у мышей. Было доказано, что он также предотвращает возникновение болезни Альцгеймера у них. Исследование Novartis стало первым, в котором изучался эффект рапамицина на параметры, связанные с возрастом, у здоровых пожилых людей. "Это значимое исследование", - говорит Кеннеди из Института Бака. "Нам нужно больше именно таких исследований".
Это не означает, что все должны просить своих докторов прописать им ингибитор МРМ. Критики утверждают, что это может быть рискованно для людей, которые не имеют проблем со здоровьем. Помимо возможности подавления иммунной системы, побочные эффекты рапамицина могут включать гангренозные язвы и слабое заживление ран. "Рапамицин затрагивает сигнальные пути, которые слишком фундаментальны для нормальных клеточных функций, чтобы быть лекарством, которое могут принимать здоровые люди, до тех пор, пока у нас не будет больше данных по безопасности", - говорит Вольтер Лонго, профессор Института Южной Калифорнии, открывший главные сигнальные пути, являющиеся целью рапамицина. Он также отметил, что регулярный пост перекрывает те же самые пути, без побочных эффектов.
Исследователи Novartis попробовали обойти побочный эффект подавления иммунной системы, давая препарат в небольших дозах и в определенный период. Они обнаружили, что эффект сохраняется на долгое время, после того, как препарат перестают принимать. Но исследование Novartis еще далеко от определенности в этом вопросе, говорит Янко Николич-Зугич, председатель отдела иммуннобиологии в университете Аризоны и совместный управляющий Центра Аризоны по проблемам старения.
В исследовании отмечается реакция на вакцину, а не возбудитель инфекции. Николич-Зугич опасается, что рапамицин окажет влияние на достаточно быстрое деление иммунных клеток, из-за чего они не смогут защитить организм от наступления патогенных факторов. "Я не думаю, что это каким-либо образом, способом или видом устраняет опасения по поводу того, как ингибиторы МРМ будут действовать в случае инфекции", - говорит он.
Инновационное клиническое исследование, запланированное на март, может решить некоторые из этих вопросов. Кэберлейн и его коллега из Университета Вашингтона Даниэль Промыслов планируют протестировать препарат в небольших дозах на собаках в среднем возрасте. Вместо того, чтобы сосредоточиться на продолжительности жизни, что может занять годы, они будут искать признаки того, что препарат влияет на основные параметры, связанные со старением, такие как артериальная ригидность и сердечная функция. Если они добьются успеха, то рапамицин и его производные станут первым антивозрастным препаратом - для собак. Кэберлейн совсем не против: "Я люблю своих собак", - признается он. "Если мы в состоянии сделать так, чтобы они жили дольше и их жизнь была более здоровой, мы должны сделать это. Я чувствую, что я обязан сделать это".
В сентябре руководитель Novartis Йорг Рейнхардт объявил о новом решении компании принять участие в исследовании старения. "В долгосрочной перспективе, можно поспорить, что результативность исследований и разработок неуклонно снижается", - пришел он к выводу на конференции по разработке лекарств в Базеле (Швейцария). Старение представляет плодородную почву для открытий: Он полагает, что определение сигнальных путей и протеинов, ассоциируемых со старением, может выявить обещающие цели в отношении лекарств. Путем правильной настройки сигнальных путей, исследователи, теоретически, могут предотвратить массу болезней, связанных с возрастом. Здесь Novartis не одиноки: Чикагская компания AbbVie заключила соглашение на 750 миллионов долларов с Calico, предприятием по исследованию процессов старения, начатым Google.
Рапамицин - не единственный широкоиспользуемый препарат, который обладает антивозрастными свойствами. Миллионы диабетиков принимают препарат метформин, известный уже десятки лет. Как и рапамицин, метформин продлевал жизнь подопытных мышей в ходе клинических испытаний. Существуют доказательства, что он может действовать подобным образом и в отношении людей. Диабет сокращает человеческую жизнь примерно на 5 лет. Но обширный ретроспективный анализ показал, что смертность среди диабетиков, принимающих метформин на 15% ниже по сравнению с пациентами, не страдающими диабетом и лечащимися в тех же самых медицинских учреждениях. "Лично мне кажется, что здесь дело кроется в том, что он замедляет старение", - говорит Кеннеди.
"Я скептически отношусь к тому, что когда-нибудь появится одна волшебная пилюля", - рассуждает Фишман из Novartis. Но исследование 2014 года является хорошим доказательством концепции".
Тем не менее, проблема, с которой сталкиваются они все, это та, о которую споткнулись GSK: Маловероятно, что FDA одобрят какой-то препарат, предназначенный для "лечения" старения, потому что старение - это не болезнь. Другим препятствием являются высокие стандарты безопасности любого препарата, который будет, в какой-то мере, предназначен для здоровых людей. "У него должно быть меньше побочных эффектов, чем у аспирина", - говорит Рэнди Стронг, фармацевт научного центра здоровья при Университете Техаса в Сан-Антонио, принимавший участие в исследовании Национальных Институтов Здравоохранения в 2014 году.
Это объясняет, почему Novartis используют поэтапный подход к лечению, направленному на специфические состояния, говорит доктор Марк Фишман, глава Институтов биомедицинского исследования Novartis в Кэмбридже (штат Массачусетс) и член руководящего совета компании. "Мы ориентированы терапевтически, а не занимаемся поиском медикамента, который сможет сделать так, чтобы люди жили до 120 лет", - продолжает он.
Лекарственный конвейер препаратов компании по борьбе со старением включает также новое лекарство для лечения сердечной недостаточности, сроки одобрения которого Европейский Союз недавно ускорил. Другой препарат, бимагрумаб, предназначен для предотвращения потери мышечной массы. Этот "прорыв", как назвали его FDA, вскоре ожидает 3 стадия клинических испытаний для редкого заболевания, которое называется спорадический миозит с "включениями". Возможно, препарат будет иметь более широкое применение при атрофии мышц и слабости у пожилых людей. "Сюда можно отнести все, что касается слабости организма, с болезнью Альцгеймера в качестве причины инкапаситирующего эффекта и уныния у пожилых людей", - говорит Фишман.
Кроме того, в работе упоминается препарат, который потенциально может восстанавливать хрящи в суставах пожилых людей и, что более интересно, радикальная генная терапия по предотвращению потери "волосковых клеток" в ушном канале, играющих ключевую роль в хорошем слухе, но уничтожаемых такими вещами, как антибиотики, химиотерапия и "громко поющая леди Гага", говорит Фишман.
Он осторожен в плане антивозрастного потенциала рапамицина, производные которого компания продает под торговыми названиями Афинитор (при лечении онкологических заболеваний) и Зортресс (для пациентов, перенесших операцию по пересадке), продажи которого в 2012 году составили чуть больше 1 миллиарда долларов. (Pfizer, купившие Wyeth в 2009 году, также продают его версию под торговым названием Рапамун). "Я скептически настроен, что будет создана волшебная пилюля", - говорит Фишман. "Но [исследование 2014 года] это хорошее доказательство концепции и достаточно провокационное, что позволяет нам всем, по крайней мере, задуматься, каким образом двигаться дальше и стоит ли делать это вообще".
Благосклонный не настолько размерен и терпелив. По его мнению, рапамицин был допущен к использованию более 15 лет назад, за время которых не сообщалось о каких-то серьезных проблемах. "Я прочел все о побочных эффектах, у него их меньше, чем у аспирина", - утверждает он. Когда я принимал его, я чувствовал себя лучше, говорит он, "как после тренировки".
Novartis категорически не поддерживает такое использование, выходящее за рамки одобренного лицензией списка применения. Представитель Марильен Гэллахер написала в электронном письме: "Еще слишком рано утверждать, что небольшие дозы рапамицина смогут увеличить продолжительность жизни человека. Необходимо получить благоприятное соотношение степени риска и выигрыша в клинических испытаниях, чтобы быть уверенными в том, что ингибиторы МРМ, к которым относится рапамицин, достаточно безопасны и эффективны при состояниях, имеющих отношение к старению, у людей".
В любом случае, можно предположить, что Сегал гордился бы этим. После того, как ему диагностировали рак в 1998 году, говорит его сын Аджайа, Сегал начал принимать рапамицин, несмотря на то, что препарат еще вообще не был одобрен к использованию. У него было предчувствие, что это поможет замедлить распространение раковых клеток, которые дали метастазы в его печени и других органах. Прогноз его докторов ограничивался 2 годами жизни, но он прожил гораздо дольше, так как опухоли перешли в неактивное состояние. Единственный побочный эффект, от которого он страдал, были гангренозные язвы, хотя это была небольшая плата.
Но в 2003 году, спустя 5 лет, Сегал, которому на тот момент было 70 лет, перестал принимать препарат. Иначе, как он сказал своей жене, он бы никогда не узнал, действительно ли препарата задерживал развитие его рака. Опухоли тут же стали активно распространяться, и он умер в течение нескольких месяцев, вспоминает Аджайа. "На своем смертном ложе, он сказал мне: "Самая глупая ошибка, которую я совершил - перестал принимать препарат".
