В исходное исследовании VADT включались ветераны вооруженных сил США (в общей сложности 1791 человек) с сахарным диабетом 2 типа и средним исходным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) 9,5%. Они были рандомизированы на группы стандартного или интенсивного контроля гликемии (N Engl J Med 2009;360:129-139). Средний возраст участников составил 60 лет, средняя длительность стажа сахарного диабета - 11,5 лет. Большинство имели избыточную массу тела – среднее значение массы тела составило 214 фунтов (примерно 97кг), а средний индекс массы тела (ИМТ) - 31,2 кг/м2.
В зависимости от исходной массы тела лица с ИМТ >27 кг/м2 начали прием метформина и розиглитазона, а пациентам с ИМТ <27 кг/м2 были назначены глимепирид и розиглитазон. В группе интенсивной сахароснижающей терапии использовались максимальные дозы обоих препаратов в комбинации, а в группе стандартного лечения – половина от максимальных доз. Инсулин присоединялся у тех пациентов, которым не удавалось достичь уровня HbA1c ниже 6% в группе интенсивного лечения или ниже 9% в группе стандартного лечения. Затем исследователи могли дополнительно менять препараты по своему усмотрению.
Через 5,6 лет лечения (завершенного в мае 2008 г.) медиана уровня HbA1c составила 6,9% у пациентов из группы интенсивного лечения и 8,4% в группе стандартной сахароснижающей терапии. На момент публикации основных результатов исследования в 2009 г. никаких достоверных различий между интенсивным и стандартным лечением с точки зрения основных сердечно-сосудистых конечных точек и смертности не было.
В обсуждаемой сейчас публикации представлены результаты дополнительных 5 лет обсервационного наблюдения за участниками VADT после того, как они все вернулись к обычному лечению. В ежегодном анкетировании, которое в том числе включало вопросы о сердечно-сосудистых событиях, участвовал в общей сложности 1391 пациент. Для своего анализа исследователи располагали полными данными за 9,8 лет последующего наблюдения и частичными данными – за 11,8 лет.
Первичной конечной точкой было время до наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события (определявшегося как комбинация инфарктов миокарда, инсультов, новых случаев или прогрессирования застойной сердечной недостаточности, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний или ампутации из-за ишемической гангрены). Вторичными конечными точками были смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и общая смертность.
Через год после прекращения вмешательства в рамках исследования уровни гликированного гемоглобина составляли у пациентов, которые ранее получали интенсивную или стандартную сахароснижающую терапию, соответственно, 7,8% и 8,3%.
В течение продленного наблюдения у пациентов, которые ранее были в группе интенсивного лечения, число серьезных сердечно-сосудистых событий было на 8,6 на 1000 человеко-лет меньше, чем у тех, кто раньше получал стандартную терапию. Тем не менее, в группе интенсивной терапии это не привело к достоверному снижению числа смертей как от ССЗ, так и от всех причин.
Риск конечных точек в будущем, интенсивная сахароснижающая терапия по сравнению со стандартной
|
Конечная точка |
Отношение рисков (95% доверительный интервал) |
P |
|
Серьезное сердечно-сосудистое событиеa |
0,83 (0,70–0,99)b |
0,04 |
|
Смертность от ССЗ |
0,88 (0,64–1,20)c |
0,42 |
|
Общая смертность |
1,05 (0,89–1,25)c |
0,54 |
a Комбинация инфаркта миокарда, инсульта, новой или прогрессирующей застойной сердечной недостаточности, ампутации по поводу ишемической гангрены или смерти от ССЗ
b 9,8 лет наблюдения
c 11,8 лет наблюдения
b 9,8 лет наблюдения
c 11,8 лет наблюдения
Комментируя полученные данные, авторы исследования сообщили, что исследование VADT было, по сути, первой работой, в которой удалось показать, что жесткий контроль гликемии у пациентов с диабетом 2 типа с помощью современной комбинированной терапии в старших возрастных группах достижим с достаточной степенью безопасности и может привести к достоверному снижению частоты сердечно-сосудистых событий. С другой стороны, поскольку 17% снижение частоты сердечно-сосудистых событий не привело к снижению общей смертности, потенциальную пользу от интенсивной сахароснижающей терапии следует взвешивать по отношению к потенциальным рискам агрессивного лечения, его долгосрочной безопасности и побочным эффектам, к которым относится увеличение массы тела и гипогликемия. Решение бороться за уровень HbA1c ниже 8% должно базироваться на многих соображениях, в том числе ожидаемой продолжительности жизни, риске гипогликемии, профиле безопасности рассматриваемых препаратов и предпочтениях пациента.
При рассмотрении этих данных в контексте других исследований, сравнивавших более или менее интенсивный контроль гликемии – UKPDS, ACCORD и ADVANCE – создается впечатление о примерно равном по магнитуде влиянии агрессивной тактики на кардиоваскулярные риски. Во всех четырех исследованиях можно было ожидать снижения частоты кардиоваскулярных событий на 10-12% на каждую единицу уменьшения HbA1c. Полученные в исследовании VADT 17% объяснялись несколько большей степенью уменьшения уровня гликированного гемоглобина.
Тем не менее, в этом новом долгосрочном анализе не удалось показать снижения общей смертности даже при почти 12-летней длительности наблюдения, как и при долгосрочном продолжении исследования ADVANCE, так называемом исследовании ADVANCE-ON. Из четырех процитированных исследований выигрыш в отношении выживаемости удалось продемонстрировать только в исследовании UKPDS, в котором участвовали более молодые пациенты (средний возраст 53 года) с впервые диагностированным диабетом. Напротив, в исследовании ACCORD, где в группе интенсивного лечения применялась более агрессивная тактика, отмечалось даже увеличение смертности (в основном исследовании, результаты его долгосрочного продолжения ACCORDION еще не опубликованы).
Примеры такого снижения риска сердечно-сосудистых событий, которое не приводит в результате к выигрышу в выживаемости, уже известны в профилактической кардиологии. Например, регулярный прием аспирина с целью первичной профилактики ишемической болезни сердца действительно снижает риск инфаркта миокарда, но практически не влияет на смертность, во всяком случае, при 5-10-летней продолжительности наблюдения. И авторы анализа, и его комментаторы сходятся на том, что решение этой проблемы во многим кроется в комплексном подходе к коррекции всех присутствующих у пациента с сахарным диабетом 2 типа факторов риска.
