Введение в геронтологию
Жизнь и смерть организма. Между ними постепенное старение - медленный переход от состояния здоровья к дегенерации тканей, органов, систем. Только жизни присущи движения; здоровый организм - это система с оптимальным, полноценным движением не только внешним, но и внутренним. Болезнь же в противоположность этому характеризуется неполноценным, недостаточным движением. Полноценное движение (тела в пространстве, отдельной группы мышц, поперечно-полосатой или гладкой, нервных импульсов, крови по сосудам и т.д.) возможно только в случае, если им управляют в последовательности, необходимой для достижения полезного результата для организма с минимальной затратой энергии (т. е. работа в оптимальном двигательном режиме). Геронтология (от греч. geron, родительный падеж gerontos- старик и логия), раздел медико-биологической науки, изучающий явления старения живых организмов, в том числе и человека. Составными частями Геронтологии являются гериатрия - учение об особенностях болезней старческого организма, герогигиена - учение о гигиене людей старших возрастных групп, и геронтопсихология. Развитие геронтологии обусловлено существенными изменениями в продолжительности жизни человека. Так, для населения Европы средняя продолжительность жизни в 1890 составляла 38,7 лет, а в 1970 около 70 лет. В СССР за период 1917-70 средняя продолжительность жизни увеличилась с 32 до 71 года. Это увеличение происходят за счет снижения смертности от инфекционных болезней, уменьшения детской смертности и др. С начала 20 в. было выдвинуто несколько теорий старения. По теории И. И. Мечникова (1908) старение - результат интоксикации организма продуктами обмена бактерий, обитающих в кишечном тракте, и продуктами азотистого обмена веществ самого организма (мочевая кислота). Чешский биолог В. Ружичка полагал, что в основе старения лежит процесс превращения золей в гели, процесс конденсации протоплазмы. Сов. учёные В.В. Алпатов и О.К. Настюкова считали, что старение организма сводится к снижению активности ферментов. Современная Геронтология изучает механизмы и причины старения от молекулярного и клеточного уровней до целостного организма. Особое внимание уделяется роли процессов нервной регуляции. Эти работы привели к развитию исследований в области гериатрии - изучению особенностей развития, течения, предупреждения заболеваний у людей старших возрастных групп. Прогрессивно увеличивающееся обращение этих групп населения в лечебные учреждения и возникновение в связи с этим новых задач для практического здравоохранения привело к выделению в ряде клинических специальностей гериатрического раздела, что наиболее интенсивно произошло в терапии, психиатрии, хирургии, фтизиатрии и др. Развитие Геронтологии осуществляется в трёх основных направлениях: экспериментальном, клиническом и социальном. В своих исследованиях Геронтология использует клинические, биологические, биохимические, биофизические, физиологические и др. методы. Научные исследования в области социально-гигиенических аспектов Геронтологии направлены на изучение причин преждевременного старения в зависимости от социальных условий, от образа жизни людей, на изыскание наиболее целесообразной организации труда людей старших возрастных групп, их питания, двигательной активности, на наиболее рациональные формы организации социальной и медицинской помощи.
Развитие Геронтологии в России началось в конце 19 в. и связано с именами И.И. Мечникова, С.П. Боткина, И.П. Павлова, М.С. Мильмана, А.В. Нагорного, Н.Д. Стражеско, З.Г. Френкеля и др. В 1938 по инициативе А.А. Богомольца в Киеве была созвана первая в мире конференция по проблеме старости и профилактике преждевременного старения. В 1958 в СССР создан институт АМН СССР, организующий и координирующий все исследования по Геронтологии за рубежом. Решением проблем Геронтологии занимаются институт гериатрии в Бухаресте (СРР), медицинские университетские клиники в Берлине и Лейпциге (ГДР), институт для биологических исследований (США) и др. В СССР в 1963 организовано Всесоюзное научно-медицинское общество геронтологов и гериатров, вошедшее в 1966 в Международную ассоциацию геронтологов. Проблемы Геронтологии освещаются более чем в 20 журналах, издаваемых в Европе и США, в СССР - в ежегоднике «Геронтология и гериатрия» и различных медицинских журналах.
В природе есть существа, которых в той или иной степени можно считать бессмертными. У бактерий понятия старения практически не существует. И сто, и двести лет может жить моллюск жемчужница, причем чем дольше он живет, тем активнее размножается. И умирает он лишь из-за того, что все время растет: створки раковины становятся тяжелыми, и она уже не в силах их открывать. Еще дольше могут прожить губки. Именно этим животным принадлежит рекорд долгожительства в царстве животных. Старейшим из живых организмов на нашей планете является гигантская антарктическая морская губка вида Scolymastra joubini, возраст которой, по разным оценкам, составляет от 15 до 23 тысяч лет. Она была обнаружена на морском дне у побережья Антарктиды около 20 лет назад американским исследователем Полом Дейтоном (Paul Dayton). Это довольно простое существо сидит, прикрепившись ко дну, а клетки его постоянно обновляются, и фактически оно остается всегда молодым. Погибнуть губка может только от внешних причин. В общем, бессмертие - штука не такая уж сказочная. "Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, а как нечто приобретенное вторично в процессе адаптации. Я полагаю, что жизнь имеет фиксированную продолжительность не потому, что по природе своей не может быть неограниченной, а потому, что неограниченное существование индивидуумов было бы роскошью без какой-либо проистекающей из него выгоды", - эти немного циничные слова знаменитый биолог Август Вейсман произнес в 1881 году. В живом мире мало кому удается умереть именно от старости. Одного загрыз хищник, другому не хватило корма, третьего свалила какая-нибудь инфекция. Да и среди людей исчерпать до конца свой ресурс - непозволительная роскошь. Инфаркты, опухоли и несчастные случаи (не говоря уж о войнах) отправляют нас в могилу куда раньше, чем это заложено природой. Поэтому до конца понять механизмы естественного старения и смерти не так-то просто. Есть гипотеза, что гибель организма вообще не является чем-то предопределенным. Просто накапливаются "поломки" и "сбои" в живой системе. Сторонники другого подхода уверяют, что самоубийство заложено в самом организме. И опять-таки существует множество версий теорий программируемой смерти. Одни утверждают, что наше старение вызвано тем, что клетки не могут обновляться бесконечно. В них есть своего рода счетчик, который определяет количество делений. Другие связывают старение и смерть с работой определенного гена. Третьи - с воздействием свободных радикалов... В общем, теорий и гипотез множество. И периодически появляются все новые и новые.
Старение растений
Современные ученые обсуждают около 300 гипотез старения, однако по смыслу они вполне укладываются в три основных направления. Первая группа гипотез предполагает, что старение и смерть - это процесс, заложенный в геноме. Отжившие свое особи неизбежно должны уступить место (пространство, ресурсы) своим молодым потомкам. Поэтому Природа позаботилась о непрерывности жизни, заложив в генах специальную программу старения, т.е. приказ о самоуничтожении. Реальность программы старения подтверждается существованием предельного числа клеточных делений (предел Хейфлика), открытием теломеразного счетчика деления клеток. Однако П.Ю. Жмылев сообщает, что растения вряд ли предоставят много фактов в поддержку такого запрограммированного счетчика клеточных делений. Вместе с тем, он сообщает, что у некоторых растений найдены гены, отвечающие за старение листьев. Гены старения листьев у однолетних растений, например, у сорго, расположены близко к генам цветения, поэтому логично предположить, что цветение неизбежно влечет за собой старение. Эта связь, тем не менее не столь однозначна, так как настоящему времени известно около 30 генов старения листьев, которые представляют собой сложную регуляторную сеть. Да и само цветение регулируется значительным числом генов и может быть совершенно не связано со старением, как это характерно для риса. По всей видимости, универсального генетического аппарата долголетия у растений нет.
Вторая группа гипотез считает старение постепенным накоплением случайных ошибок в экспрессии генов. Действительно, эволюция старалась изо всех сил и приспосабливала организм к условиям среды, развивала устойчивость к заболеваниям, но вот отлаженный организм в какой-то момент перестает быть адекватным среде, стареет. Это означает, что старость неадаптивная, что это накопление неполадок в организме. Например, знаменитая среди биологов резуховидка Arabidopsis thaliana при накоплении мутаций становится менее устойчивой и менее плодовитой, сроки ее жизни сокращаются. С другой стороны, у долгоживущих растений активизируется починка испорченных генов, количество мутаций неизменно снижается. Кроме того, несмотря на предполагаемое увеличение числа соматических мутаций, «растения могут вообще не проявлять признаков старения даже в конце жизни. Так у 5000-летней сосны (Pinus longaeva) отсутствуют признаки мутационного старения» И первая и вторая группа гипотез логически оправданы и имеют в своем арсенале достаточное число фактов, но все же диаметрально противоположны: в первом случае старость считается закономерным процессом, во втором - стохастическим.
Как естественное продолжение и дополнение гипотезы накопления мутаций предложены концепции «восстановления сомы» и близкие к ней идеи. Организм имеет ограниченные возможности на починку генетических неисправностей: если растение бросает все силы на выращивание цветов и семян, то на исправление неполадок в остальных частях растений ресурсов попросту не хватает. Потому во время цветения само растение быстро портится, т.е. стареет. Исходя из этой гипотезы затраты на цветение и плодоношение должно снижать сроки жизни растения. У некоторых линий бобовых это действительно так. Приводится и такой факт: если у растений, размножающихся только один раз в жизни - монокарпиков - удалить цветы, то растение не умирает. Например, агава, обычно дающая единственный генеративный побег на восьмом году жизни, может жить до 100 лет, если не давать растению цвести. Но имеются и противоположные факты. Так, из 65 видов растений, плодоносящих много раз за жизнь - поликарпиков - только у 15 видов деревьев плодоношение уменьшается с возрастом (т.е. плодоношение приводит к старению). У остальных 50 поликарпиков плодоношение с возрастом увеличивается, т.е. естественное старение отсутствует.
Третья группа гипотез считает, что старение - это период жизни, упущенный отбором. Отбор призван обеспечить репродуктивный успех вида, следовательно, отбору все равно то, что случается после благополучного выведения и выживания потомства. Даже больше, гены, обеспечившие репродуктивный успех в молодости, могут потом оказаться вредными для организма. Чтобы подтвердить эти гипотезы, нужно сравнить эффективность плодоношения и скорость последующего отмирания. Чем успешнее плодоношение, тем быстрее должны постареть «отслужившие свое» организмы. Эта гипотеза подтверждается фактами и расчетами, в том числе и примерами из жизни растений. Однако, есть примеры, которые не укладываются в эту гипотезу. Так, старение туи (Thuja occidentalis) зависит не от скорости созревания семян, а от условий произрастания.
Казалось бы, травянистые растения живут мало, кустарники - больше, а деревья - самые долгоживущие. В целом эта тенденция верна, и это послужило основанием для представления эволюции растений от долгоживущих деревьев к короткоживущим травам. Но Природа противится таким простым и однозначным схемам: среди деревьев имеется немало недолговечных представителей, например, тополь (Populus nigra) 40-80 лет, кустарниковые растения могут жить столетия, например, волчье лыко (Daphne mezerium) живет 200 лет, шиповник (Roas canina) 400 лет. Многолетние травы тоже не уступают деревьям по продолжительности жизни: анемоны (Anemone speciosa) могут жить до 339 лет, подлесник (Sanicula europaea) - 221 год. Мало того, у вегетативно размножающихся растений обсуждаются примеры потенциально бессмертных клонов, таких, как заросли элодеи, ряски или папоротника орляка. При этом клоны вегетативно размножающихся растений могут со временем постареть и выродиться. Постареют они или нет - зависит от внешних условий.
У некоторых видов растений старение вообще неизвестно (это не значит, что эти растения не умирают!); это подорожник, лук порей, кермек и др. В популяциях подобных растений смертность с возрастом не увеличивается, интенсивность размножения и устойчивость организма с возрастом не уменьшается. Стареет растение или нет, но рано или поздно растение все равно умирает, и для каждого вида на это отмерено свое строго определенные время: подорожник живет как правило до 7 лет, а сосна долговечная - до 5 тысяч лет. К нестареющим растениям относят и однолетние травы, умирающие вынужденно с приходом зимы или другого неблагоприятного сезона.
Старение от «поперечных сшивок»
Юхан Бьёркстен возглавляет некоммерческий Исследовательский центр в Мэдисоне (штат Висконсин), который он основал в 1952 г. для проведения герпетологических исследований. Бьёркстен начал свою деятельность в геронтологии весьма необычно. В начале 40-х годов он работал биохимиком в фирме «Дитто» (которая в те времена была самым крупным производителем пленки для процесса, предшествующего ксерокопированию) и занимался исследованиями целью которых было предотвратить порчу («старение») пленки. Основным ингредиентом пленки, помимо специальных химических добавок, без которых копирование невозможно, является желатин - студнеобразная взвесь белков в воде. Бьёркстен обратил внимание на сходство процессов старения желатина пленки и подобных ему белков в организме - хрящей и связок. Оба процесса связаны с реакциями в белках, приводящими к потере эластичности.
Бьёркстена заинтересовало следующее обстоятельство: скованность в мышцах и суставах пожилых людей очень напомнила ему процесс дубления, при котором белки в коже или желатине затвердевают под воздействием определенных химикатов. Бьёркстен знал, что при дублении между молекулами белков образуются своеобразные химические «мостики», которые носят название поперечных сшивок, и ему пришла в голову мысль о том, что старение человека может объясняться возникновением таких же "мостиков». В 1942 г. он выразил эту мысль следующим образом «Мне кажется, что старение живых организмов обусловлено случайным образованием «сшивания» мостиков между молекулами белков, которые репарирующие ферменты клетки уже не в состоянии разорвать. Продолжая работать над теорией сшивок, Бьёркстен Что имеется еще один тип сшивок - в молекулах ДНК. По мысли Бьёркстеда между двумя цепочками поперечные сшивки не могут быть разрушены нормальными репарационными системами клетки. Этот неустранимый «мостик» мешает синтезу РНК на ДНК, что в свою очередь нарушает процесс образования жизненно необходимых белков, которые должна производить РНК. Кроме того, сшивки препятствуют участию ДНК о процессе деления клетки и таким образом препятствуют возобновлению клеток.
Образование сшивок в белках и ДНК может быть вызвано многими химическими веществами, которые обычно находятся в клетках в виде продуктов процесса обмена, или загрязнителями вроде свинца или компонентов табачного дыма. Разнообразие и количество веществ, вызывающих «сшивки» в нашем организме, так велико, утверждает Бьёркстен, что тут уже не спрашиваешь, достаточно ли этого, чтобы вызвать старение, а только удивляешься, почему старение протекает так медленно.
Доказательствами теории Бьёркстена занимался финский ученый Э. Хейккинен из Университета в Турку, который продемонстрировал прогрессирующее с возрастом накопление «сшивок» в коже крыс. Другие исследователи обнаружили подобные же возрастные накопления сшивок в артериях, хрящевой ткани и мышцах не только у крыс, но и у людей.
Но Бьёркстен не остановился на теоретических изысканиях. Много лет он занимался исследованиями, которые, по его замыслу, должны были найти практическое применение в борьбе со старением, вызванным «сшивками». Ряд экспериментов проводился на почвенных бактериях, которые обладают способностью расщеплять «сшитые» молекулы, так как обитают в среде, где основным источником их питания служат именно «сшитые» молекулы мертвых тканей, например опавших листьев. По мнению Бьёркстена, некоторые из этих бактерий синтезируют ферменты, которые позволяют им расщеплять такие «сшитые» молекулы на усваиваемые фрагменты. Пока ученому удилось выделить около 140 таких культур бактерий. Ему удалось также выделить ферменты из этих бактерий. и он обнаружил, что один из этих ферментов оказался особенно эффективным при разрушении «сшивок» в мертвой ткани тела человека. В опытах на живых мышах он показал, что фермент не токсичен, более того, мыши старели медленнее и жили несколько дольше, чем мыши, не получавшие фермента. Однако пока невозможно сделать какие-либо конкретные выводы на основании немногочисленных опытов на животных, целью которых была проверка на токсичность.
Вместе с тем не исключено, что потенциальные возможности ферментов, открытых Бьеркстеном. Могут заключаться не только в замедлении процесса старения или в омолаживающем эффекте. Их особенности позволяют надеяться, что они окажутся эффективными «растворителями» веществ, вызывающих атеросклероз. Атеросклероз - «затвердеваниеартерий» - главный убийца мужчин в США, ибо он является причиной инфарктов и инсультов. И хотя мы до сих пор многого не знаем об атеросклерозе, известно, что «затвердение» вызывается отложением на стенках артерий определенного сочетания жиров и белков, соединенных огромным количеством «сшивок». Если ферменты Бьёркстена и в самом деле смогут устранить атеросклероз, вполне возможно, что они добавят лет двадцать к средней продолжительности жизни человека, так как помогут предотвратить инфаркты и инсульты.
Теория Бернара
Человеческий и организм хорошо функционирует только в том случае, если все его части взаимодействуют четко и в должной последовательности На эту необходимость сложенного физиологического функционирования различных систем организма впервые обратил внимание еще в прошлом веке блестящий французский философ и физиолог Клод Бернар. Исследования Бернара помогли нам понять, как протекает процесс пищеварения, каким образом углеводы запасаются в печени, чтобы использоваться затем и случае необходимости, и как работают мозг, сердца и плацента.
Бернар обратил внимание на то, что клетки тела омываются внеклеточной очной жидкостью, похожей на кровь, и что она доставляют питательные вещества и кислород из крови и клетки, а также уносит шлаки, в том числе двуокись углерода, из клеток в кровь. Бернар придавал большое значение сохранению этой жидкости в теле для нормального функционирования клеток; он назвал ее milieu interieur-внутренней средой организма. Он писал: «Неизменность внутренней среды организма есть непременное условие свободной и независимой жизни... Все жизненные механизмы тела, сколь бы разнообразны они ни были, служат одной-единственной цели: сохранению постоянства условий жизни во внутренней среде организма».
Вслед за Бернаром другие физиологи также начали сознавать, что для нормального функционирования организма необходима согласованная работа всех его частей. В самом начале нашего века Уолтер Кэннон, профессор физиологии Гарвардского университета, назвал способность организма регулировать функции и взаимодействие всех его частей гомеостазом (от греческих слов homoios - «подобный» и stasis-«неподвижность»). Кэннон подчеркнул, что гомеостаз так же необходим для организма в целом, как и, по мнению Бернара, для внеклеточной жидкости.
Согласно высказываниям советского кого ученого В. М. Дильмана (Научно-исследовательский онкологический институт им. Н. В. Петрова в Ленинграде), основным условием поддержания гомеостаза является «скоординированная деятельность двух главных регулирующих систем - эндокринной и нервной». Эндокринные железы - это органы, выделяющие в кровь гормоны: щитовидная железа, околощитовидные железы, яичники и яички, надпочечники, поджелудочная железа, тимус (вилочковая железа) и гипофиз. Гормонами называют химические вещества, регулирующие различные особенности обмена веществ на клеточном уровне и в организме в целом, а в некоторых случаях и выделение других гормонов. Эндокринные железы постоянно «надзирают» за внутренней средой организма, отмечая любое отклонение от нормы; при обнаружении таких отклонений они выделяют в кровь гормоны, которые нормализуют состояние. Например, поджелудочная железа выделяет инсулин в кровь после еды, когда сахар из перевариваемой пищи поступает в кровоток и его содержание в крови превышает норму. Инсулин позволяет клеткам тела использовать сахар для производства энергии и в то же время запасать избыточный сахар в виде жира.
Гипофиз - «главная железа организма» - выделяет множество гормонов, которые в свою очередь управляют выделением гормонов другими железами внутренней секреции. Но на самом деле главная железа - лишь «рабыня» гипоталамуса, которым являются подлинным центром регулирования гомеостаза тела. Гипоталамус, как и гипофиз, находится и головном мозге управляет многими нашими жизненно важными отправлениями, среди которых назовем сон, жажду, голод, половое влечение, менструальный цикл у женщин, водно-солевой баланс, температуру тела, кровяное давление и выделение гормонов.
Некоторые геронтологи, в том числе и Дильман, полагают, что многие изменения, появляющиеся в организме по мере старения человека, обусловлены постепенной утратой организмом способности сохранять гомеостаз посредством гормонального контроля и мозговой регуляции. Многие симптомы старения, судя по всему, объясняются потерей контроля за образованием гормонов, в результате чего их вырабатывается либо слишком много, либо слишком мало и регулирование жизненных процессов разбалансировывается. Климакс, например, обусловлен потерей гормона эстрогена, производимого яичниками. Это приводит к снижению способности к деторождению и снижению тонуса мышц, истечение и сухости кожи. В климактерический период возрастает количество холестерина и крови, а это значит, что после прекращения менструаций женщины подвергаются наравне с мужчинами опасности заболеваний сердца, которые связаны с тем, что отложения холестерина блокируют кровоснабжение сердца.
Д-р Калеб Финч из Геронтологического центра Андруса при Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе относится к числу выдающихся исследователей роли нарушения гомеостаза при старении. Нарушение гомеостаз Финч объясняет не просто неправильным функцнониронованием самих эндокринных желез, а нарушением контроля гипоталамуса над гипофизом, что в свою очередь приводит к потере контроля над деятельностью эндокринных желез. В подтверждение своей гипотезы он ссылается на эксперименты двух ученых Тайваньского университета, Мин Цуппена и Хай Хохуана. Последние показали, что яичники, пересаженные от старых крыс молодым, «омолаживались» до такой степени, что снова начинали выделят яйцеклетки. Более того, как продемонстрировали английские ученые, молодые самки крыс оказывались оплодотворенным и даже в том случае, если им пересаживали яичники от старых, стерильных самок, причем потомство было нормальным во всех отношениях. А это значит, по мнению Финча, что яичники и другие эндокринные железы управляются гипоталамусом и нарушение эндокринного гомеостаза происходит не в эндокринных железах, а в гипоталамусе.
Аутоиммунное старение
Иммунная система тесно связана с адаптацией, приспособлением организма к стрессу, вызываемому изменениями окружающей среды. Здоровая иммунная система защищает организм от вторжения вирусов, бактерий, грибков и многих других чужеродных субстанций. При старении ее функция снижена, она теряет свою эффективность в выполнении ряда специфических задач. С этим связано повышение восприимчивости организма к ряду заболеваний, особенно к так называемым аутоиммунным болезням, в основе которых потеря способности организма отличать «свои» белки от «чужих». У пожилых людей процент различных аутоантител, вырабатывающихся против собственных белков, значительно повышен. В период от 40 до 80 лет он может увеличиться в 6-8 раз. Все это ведет к саморазрушению и старению организма, его «иммунологическому разоружению». Критика этой гипотезы сводится к тому, что в этом случае речь идёт не о первичных изменениях. Поскольку сама иммунная система очень сложна, а ее регуляция не вполне выяснена, попытки ее «омоложения» еще не вполне подготовлены: «взбодрение» общей иммунной реакции может усилить аутоиммунные процессы.
Иммунная система организма защищает его от различных болезнен, в том числе от рака. Как мы уже отмечали, главными компонентами иммунной системы являются белые клетки крови двух типов: В и Т. В-клетки специализированы для борьбы с бактериями, вирусами и раковыми клетками: они выделяют белки, называемые антителами, которые прикрепляются к болезнетворным организмам и способствуют их разрушению. Т-клетки в первую очередь атакуют и разрушают чужеродные тела, например раковые клетки и трансплантаты.
Д-р Рой Уолфорд из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе предполагает, что клетки обоих типов с возрастом начинают функционировать все хуже. Заболевемость раком потому и учащается в старости, что В- и Т-клетки более не способны активно атаковать раковые клетки. Другая причина заключается в том, что по мере старения организма В- и Т-клетки начинают вести себя ненормально, нападая не только на раковые, но и на нормальные, здоровые клетки. Такое разрушение тела его собственной защитной системой получило название аутоиммунитета. «Старение - это... аутоиммунный процесс»,- утверждает Уолфорд и приводит в пример целый ряд атоиммунных болезней, которые сопровождаются симптомами старения: ревматизм, повреждающий сердечные клапаны; гломерулонефрет разрушающий почки; ревматический полиартрит, приводящий к постепенному разрушению суставов. По словам д-ра Патриции Мередит, коллеги Уолфорда, «нормальный процесс старения у человека может быть аналогичен некоему аутоиммунитету, затрагивающему все ткани тела».
Д-р Уильям Адлер из Национального института гериатрии штата Мэриленд, касаясь «интригующей гипотезы о возможной связи между функциями иммунном системы и явлениями старения», говорит, что имеются данные о снижении с возрастом производства антител и функции Т-клеток в человеческом организме.
Ученые пытаются найти способы «омолаживания» Иммунной системы, чтобы предотвратить аутоиммунное старение. В 1969 г. Такаши Макинодиан, коллега Адлера по институту гериатрии, продемонстрировал, что удаление селезенки у старых мышей почти удвоило продолжительность их жизни. Алекс Комфорт назвал это самым значительным из всех известных сроков продления жизни.
Селезенка - орган, который в случае повреждения легко удаляется без видимых вредных для организма последствий расположена под левым легким рядом с желудком. Она служит хранилищем красных клеток крови: в экстренных случаях, когда происходит большая потеря крови, селезенка высвобождает для кровообращения свои запасы. В селезенке также хранятся Т-клетки; вот почему по мере того, как тимус теряет способность производить новые Т-клетки, в организме все же остается достаточное их количество.
Это обстоятельство позволило Макинодиану предположить, что, будучи депо Т-клеток, селезенка у состарившихся животных (и людей) содержит избыточное количество дефектных Т-клеток и это приводит к аутоиммунному старению, поэтому удаление селезенки у старых животных способно продлить им жизнь. Вводя клетки селезенки от старых мышей более молодым, ученый показал, что экспериментальные мыши меньше живут. Из этого он сделал вывод: селезенка хотя бы отчасти «виновна» в старении и смерти и ее удаление «значительно повышает вероятную продолжительность жизни».
Однако, предупреждает ученый, удаление селезенки само по по себе не будет полностью эффективным Средством продления жизни, ибо в этом органе находится множество функционирующих Т-клеток, необходимых организму для борьбы с болезнями и раковыми
Клетками. Согласно Макинодиану, после удаления селезенки больному следует ввести Т-клетки из его собственного организма (взятые в молодости и замороженные) или от более молодого донора, клетки которого совместимы с клетками реципиента. Получение Т-клеток от молодого организма вполне возможно, так как тимус и селезенка быстро восполняют их недостачу. Макинодиан проводил предварительные исследования такого «омолаживания Т-клетками», вводя клетки от молодых крыс старым. Последние оказались более устойчивыми к болезням, чем контрольные старые крысы. Из этого ученый сделал следующий вывод: если сначала удалить селезенку, а затем вводить в старый организм молодые функционирующие Т-клетки, то «введение молодых Т-клетой может открыть возможность значительного продления жизни».
Аутоиммунное старение может также быть замедлено или обращено вспять тимозином - гормоном, выделяемым вилочковой железой (тимусом). Этот гормон обнаружил в 1965 г. Аллан Голдстейн из Медицинской школы Техасского университета в Галвестоне. По предположению ученого, тимозин поддерживает функционирование Т-клеток. Голдстейн также знал, что существует особый тип Т-клеток, клетки-помощники, которые каким-то образом помогают В-клеткам синтезировать антитела. Следовательно, поддерживая активность клеток-помощников, тимозин будет так же способствовать сохранению функций В-клеток, как и Т-клеток. Тимозин обнаруживается в тимусе многих животных, в том числе мышей, кроликов и коров, а также человека, но Голдстейн предпочитает пользоваться тимозином коров, так как он активен и в организме человека. Коровий инсулин, применяемый для лечения диабета у людей, уже спас тысячи жизней со времени его открытия в 1921 г.; кто знает, быть может, коровий тимозин поможет нам справиться с аутоиммунным старением.
Голдстейн показал, что с возрастом количество тимозина у человека уменьшается. Это позволило ему утверждать, что именно недостатком тимозина объясняются более частые случаи заболевания раком среди пожилых людей, а также увеличение числа аутоиммунных заболеваний, которые Уолфорд считает причиной старения. Таким образом, мы получили убедительные доказательства того, что недостаток тимозина, по крайней мере, отчасти, является причиной аутопммунных заболеваний и даже дегенеративных изменений в преклонном возрасте. Голдстейн уже показал, что тимозин эффективен в борьбе с определенными видами рака. Дальнейшие исследования покажут, насколько он сможет замедлить или предотвратить процесс старения.
Теория Бойко
Размышляя о биологических процессах и изучая массу научной литературы, Бойко пришел к выводу, что старение млекопитающих отличается от всех остальных.
"У млекопитающих максимальная продолжительность жизни варьирует от трех лет у мыши до 211 лет у гренландского кита. Однако старение с изумительно сходной патофизиологией наблюдается у всех млекопитающих, и его протекание мало чем отличается среди их видов. Артрит, изменение гормонального статуса, менопауза, остеопороз, сосудистые нарушения, стирание зубов, поседение и облысение, катаракта, накопление межклеточного коллагена, увеличение количества липофусцина в клетках встречаются у всех изученных видов млекопитающих".
И он выдвинул гипотезу: особенность в том, что в нашем мозге практически не образуется новых нейронов: "Наш мозг превращается в предмет одноразового использования, а заодно и организм в целом".
В общем, механизм старения и программируемой смерти, по версии Алексея Бойко, сводится к расхожей поговорке: "Нервные клетки не восстанавливаются". Впрочем, сам автор выражается более научно: "Трансформация клеток радиальной глии в звездчатые астроциты в постнатальный период развития".
Когда мы находимся в утробе матери, наш мозг активно формируется. Эмбриональные клетки превращаются в нейроны. Добраться до места назначения им помогают специализированные клетки, именуемые радиальной глией. Они служат нейронам чем-то вроде лестницы, по которой они карабкаются, добираясь до надлежащего им места в мозгу. Но, увы, вскоре после нашего рождения эта радиальная глия начинает превращаться в совсем другие клетки - астроциты.
Это особенность млекопитающих. Вот у костистых рыб, к примеру, за двадцать часов может вырасти 2 процента новых нервных клеток, причем часть из них может добираться практически до любых участков мозга. Именно поэтому рыба или птица могут прожить намного дольше, чем крыса или заяц такого же размера и веса.
Ни у человека, ни у его ближайших сородичей мозг почти не восстанавливается. Конечно, в каком-то количестве новые нервные клетки образуются. Но это происходит лишь в некоторых участках мозга, и оттуда нейроны могут встроиться тоже в строго определенные места. Причем участки, где могут появиться новые нервные клетки, относятся к самым древним зонам мозга, которые роднят нас с динозаврами и прочими доисторическими тварями.
По мнению Бойко, именно невозможность регенерации мозга является одним из главных факторов, которые запускают программу старения и смерти млекопитающих: "В результате необратимых патологических изменений в нейронах (и особо в гормонсинтезирующих) начинает неуклонно и неблагоприятно изменяться уровень гомеостаза, что наносит ущерб системам жизнеобеспечения организма млекопитающих, посредством чего прерывается течение его жизни".
Теория Мечникова
Одну из первых, достаточно обоснованных экспериментально научных теорий выдвинул на рубеже XIX и XX веков И. И. Мечников. Одной из основных причин старения он считал отравление организма особыми ядами-токсинами, продуктами гнилостного распада, происходящего в кишечнике. Токсины, всасываясь в кровь, вызывают отравление организма. Хроническая интоксикация способствует старению. Ученный предложил вводить в организм молочнокислые бактерии, ослабляющие гнилостные процессы в толстом кишечнике.
Экспериментальные и клинические наблюдения, проведенные самим И.И. Мечниковым и его учениками на существовавшем в то время научном уровне, подтвердили многие положения этой теории, утверждавшей, в частности, и вредность воздействия на организм ядов, поступающих извне: алкоголя, никотина, солей тяжелых металлов и др.
Дальнейшие исследования, проведенные уже в 20-30-е годы нашего столетия, показали, что роль кишечной микрофлоры как главного фактора в развитии процессов старения была несколько преувеличена. Но, не смотря на это, труды И.И. Мечникова явились мощным стимулом к дальнейшему изучению этой проблемы.
Сегодня у медиков нет сомнения в том, что токсические вещества, вызывающие загрязнение окружающей среды и попадающие в пищевые продукты, воду, воздух, а затем внутрь организма, могут вызывать преждевременное старение. Так же актуальна и теория выдвинутая Мечниковым о самоотравлении организма.
Повреждение генетического аппарата клетки под действием химических и физических факторов
Генетический аппарат клетки (ДНК) - самая хрупкая и самая уязвимая ее часть. Не зря ДНК «запрятана» в ядро клетки, да еще и заключена в оболочку хромосом.
Мы находимся в окружении огромного количества химических и физических агентов, повреждающих ДНК, от которых не можем себя оградить. Выхлопные газы, нитраты, нитриты, пестициды и гербициды - вот далеко не полный перечень химических веществ, которые постоянно попадают в наш организм извне и повреждают генетический аппарат. Мало того, сам организм наш вырабатывает большое количество токсичных соединений, способных оказать повреждающее воздействие. Свободные радикалы, продукты азотистого обмена, продукты интоксикации из кишечника - вот далеко не полный перечень того, что повреждает наш наследственный аппарат.
Физических повреждающих агентов ничуть не меньше, чем химических: электромагнитные поля, радиоактивное облучение, рентгеновские лучи, положительные аэроионы, высокие температуры - вот далеко не полный перечень физических повреждающих факторов. Даже нормальная температура человеческого тела - 36,6°С, температура наиболее оптимальная для протекания всех биохимических реакций в организме оказывает повреждающее воздействие на белковые молекулы, и, в первую очередь, на ДНК, как на самую нежную структуру. Не зря в процессе эволюции половые железы мужчин были выведены из брюшной полости наружу. Температура яичек у мужчин на 2-3° ниже температуры в брюшной полости. Более низкая температура в половых железах помогает уменьшить повреждение воздействия тепла на ДНК половых клеток.
Женские половые клетки (в яичниках) помещаются в брюшной полости. Поэтому с возрастом в женских половых клетках накапливается намного больше повреждений ДНК, чем в мужских. Отсюда можно уже сделать вывод, что для здорового потомства возраст матери имеет намного большее значением, чем возраст отца.
Повреждение ДНК под действием химических и физических агентов не является, однако, совсем уж фатальным. В процессе эволюции возникли и закрепились процессы репарации (восстановления) поврежденной ДНК. 98% всех повреждений ДНК устраняется самой же клеткой. Существуют специальные ферменты, «вырезающие» из ДНК поврежденный участок. Затем на месте вырезанного участка с помощью других ферментов выстраивается новый, аналогичный удаленному. Поврежденная же часть ДНК выводится из организма.
Если процесс репарации не закончен до того, как клетке вступает в фазу деления, то во время деления она может погибнуть, т.к. одноцепотчатая структура разделившейся молекулы
ДНК имеет пустой участок и в этом месте удвоение молекулы ДНК произойти не может. Как видим, ДНК сама себя «Ремонтирует», Процесс этого текущего ремонта, как, впрочем, и любой другой процесс находится под контролем соответствующих генов. С возрастом, по мере исчерпания генетического потенциала клеток, таких репарирующих (восстанавливающих) генов становится все меньше и меньше. Процесс репарации ДНК. Таким образом, постепенно затухает и это вносит свой вклад в старение и гибель клетки. Исследованные долгожителя помимо всего прочего отличаются высокой способностью ДНК к репарации после различных повреждений. Пионерами теории спонтанного повреждения ДНК были американские ученые Мэррат (теория накопления ошибок) и Бьеркстен (теория поперечных ошибок спиральных сшивок спиральных нитей). В нашей стране классические труды, посвященные повреждениям и репарации ДНК, были написаны Фролькисом В.В.
Теория Скулачева
Директор российского Института физико-химической биологии им. А. Н. Белозерского академик Владимир Скулачев убежден в том, что старение - запрограммированный механизм. Истоки этой убежденности академик находит у Альфреда Рассела Уоллеса, известного тем, что он сформулировал одновременно с Дарвином идею естественного отбора. По мнению Уоллеса, родители становятся помехой для потомства в конкуренции за пищу, и естественный отбор дает преимущество тем расам, представители которых умирают сразу после произведения потомства. В конце XIX века эту мысль развил известный биолог Август Вейсман: «Я рассматриваю смерть не как первичную необходимость, но как нечто приобретенное вторично в качестве адаптации. Я полагаю, что жизнь имеет фиксированную продолжительность не потому, что по природе своей не может быть неограниченной, а потому, что неограниченное существование индивидуумов было бы роскошью без какой-либо проистекающей из нее выгоды. Изношенные индивидуумы не только бесполезны для вида, но даже вредны, поскольку они занимают место тех, кто здоров». Идеи Вейсмана подвергли остракизму. Оппоненты утверждали, что эволюция не могла создать подобного механизма, и один из аргументов - в природе подавляющее большинство организмов погибает до того, как окончательно состарится. Однако позже выяснилось, что старение начинается не с седины и болей в суставах, а задолго до того, как оно может стать непосредственным поводом для смерти. «Есть доказательства, что человеческий организм начинает стареть очень рано, - говорит Владимир Скулачев. - По одной версии - после окончания роста, примерно лет в двадцать, по другой - по окончании полового созревания, лет в двенадцать». По словам Скулачева, есть еще немало предположений, зачем могли бы понадобиться природе запрограммированные смерть и старение. Бессмертие или слишком долгая жизнь могли бы означать более медленную смену поколений и в связи с этим - уменьшение вероятности возникновения новых признаков в потомстве, что вовсе не на руку эволюции. У некоторых видов смерть действительно наступает сразу после полового размножения. Так, сразу после откладывания яиц погибает самка осьминога. Бамбук живет лет пятнадцать, пока размножается вегетативно, но после созревания семян сразу погибает. И это подтверждает мысль о заложенной программе самоликвидации. Ядовитый кислород может привести к самоубийству клетки По мнению академика, природе нужен был такой механизм и для того, чтобы защищать геном от повреждений. Вероятность появления повреждений тем выше, чем сложнее организм и чем он старше. Не раз учеными было показано, что даже небольшое количество особей с мутациями через несколько поколений могло привести к гибели популяции, поэтому природа могла предусмотреть такую жесткую очистку от уродцев популяции ради своего спасения. Ведь действует же подобный механизм в отдельных клетках! Впервые гипотеза о том, что в геноме может быть заложен механизм запрограммированной смерти на клеточном уровне, была доказана в 1972 году. Об этом написали в своей работе Дж.Керр, А.Уилье и А.Курье. Феномен был назван апоптозом. В 2002 году С. Бреннеру, Г. Хорвицу и Дж. Салстону была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за работу по идентификации генов программы апоптоза у червя-нематоды. Ученые выяснили, что эти гены кодируют белки, запускающие сложный каскад реакций, в результате чего клетка буквально распадается на мелкие кусочки. Эти кусочки используются в качестве строительного материала другими клетками. Апоптоз запускается для того, чтобы «убрать» лишние, неправильные или больные клетки, в том числе и раковые. Апоптоз может распространяться на ткани и органы, когда от одной клетки сигнал к самоубийству идет соседним клеткам. Это происходит во время сепсиса, а также инфаркта. Апоптоз используется и для уничтожения целых органов в процессе индивидуального развития организма: так исчезает хвост у головастика. Если есть клеточный апоптоз и апоптоз органов, так почему же не быть апоптозу всего организма? Впрочем, для начала академик Скулачев изучил апоптоз на внутриклеточном уровне. К примеру, самоликвидации подвергаются митохондрии (органеллы, окисляющие питательные вещества кислородом и высвобождающие энергию в виде АТФ). Изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. По его мнению, митоптоз может наступать, если в митохондриях образуется слишком много так называемых активных форм кислорода - оксидантов, весьма токсичных для организма. В организме есть своя антиоксидантная защита, но в какой-то момент вредоносного активного кислорода становится все больше, а антиоксидантов все меньше. Под воздействием большого количества АФК у митохондрий открываются «поры», при этом между мембранами исчезает разность потенциалов, что делает невозможным проникновение в митохондрию нужных для нее веществ. И митохондрия принимает решение о самоубийстве, причем из альтруистических соображений - чтобы спасти геном клетки от атаки активными формами кислорода. Но иногда концентрация погибших митохондрий слишком велика. И тогда из них внутрь клетки попадает слишком много разных белков, часть из которых вызывает апоптоз целой клетки. Если в организме клеток гибнет больше, чем рождается, это и означает старение. «Мышцы не потому слабеют, что у них постарели клетки, - говорит Скулачев, - просто их становится все меньше». Если гипотеза верна и старение - это программа со своим механизмом, то его можно остановить, ведь научились же ученые останавливать механизм самоубийства клеток (пресекая каскад реакций ингибитором одного из важных для этого процесса белков). И если механизм старения работает с помощью ядовитого активного кислорода, то можно придумать вещество, которое бы нейтрализовало этот яд. До Скулачева подобное вещество лет пять-шесть назад предложил Майкл Мерфи из Кембриджа. Однако и здесь без Скулачева не обошлось. Еще в 1969 году он вместе с Ефимом Либерманом открыл, что некоторые искусственные катионы (положительно заряженные ионы) легко проникают сквозь мембрану не только клетки, но и митохондрии. Причем в последнюю гораздо резвее, потому что в митохондриях электрическая разность потенциалов в три раза выше, чем в клетке, а это способствует тому, что положительно заряженные ионы легко втягиваются именно туда. А значит, к этим катионам, как к электровозам, можно прицепить вагончик (к примеру, антиоксидант). Важна именно такая конструкция - катион плюс антиоксидант, иначе проблему можно было бы решить поглощением большого количества природных антиоксидантов типа витамина Е. Но, оказывается, организм стремится к балансу: как только в нем появляется много лишнего витамина, активируется фермент, убирающий лишнее. А антиоксидант с катионом избегает ферментовуборщиков, поскольку стремительно втягивается в митохондрии, а там этих ферментов нет. Мерфи первым использовал этот принцип (опубликованный С. Севериным, В.Скулачевым и Л. Ягужинским еще в 1970 году) и подсоединил к «электровозу» известный антиоксидант коэнзим Q. Коэнзим Q способен придавать свободному радикалу (ядовитому кислороду) лишний электрон и таким образом восстанавливать его до безвредного кислорода. «После опытов Мерфи я тоже вернулся к этой конструкции, которая могла помочь в решении моей задачи», - продолжает Скулачев. Был и еще один стимул вплотную заняться проверкой гипотезы. Примерно одновременно с опытами Мерфи немецкие и французские ученые сделали открытие, которое очень вдохновило Скулачева. Немцы с французами выяснили, что замена лишь одной буквы в геноме гриба-подоспоры вызывает любопытнейшие последствия. Измененный ген перестает кодировать белок, участвующий в клеточном дыхании. Казалось бы, гриб должен умереть. Но оказалось, что у гриба есть запасной механизм. Включается другой ген, который кодирует еще один белок, участвующий в клеточном дыхании, но при этом гриб начинает жить по-другому: процесс образования энергии замедляется, гриб переходит с полового на вегетативное размножение, но самое поразительное - он перестает стареть! Гриб подоспора обычно живет двадцать пять дней, а с измененным геном живет уже несколько лет и не имеет никаких признаков старения, он все растет и растет. «И что знаменательно для меня, - продолжает Скулачев, - при включении запасного механизма клеточного дыхания практически не образуется ядовитых форм кислорода». Налицо явное влияние активных форм кислорода на старение.
Заключение
Чтобы победить старение, конечно же необходимо знать, что собой процесс старения представляет. Геронтология - как раз - приходит к нам на помощь. Пожалуй, пальцев одной руки не хватит, чтобы перечислить только самые серьёзные теории, которые пытаются дать ответ о том, что такое старение организма. Тем не менее, у большинства серьёзных геронтологов уже появляется общее видение того, что такое старение.
Геронтология отмечает три важнейших причины ведущих к старению организма и смерти.
1. Живые организмы изнашиваются и стареют, как изнашивается и стареет всё природе.
2. Организм теряет способность к самообновлению и восстановлению. Эта способность наблюдается в первой половине жизни и постепенно исчезает во второй.
3. Современная геронтология гласит. Во второй половине жизни происходит включение организмом таких процессов, которые способствуют его саморазрушению, старению и гибели.
Современная геронтология утверждает. Главная и единственная задача Жизни, как явления - это необходимость приспособиться к меняющимся условиям окружающей среды. Как этого добиться? Природа дала свой ответ - половое размножение организмов. У каждого животного тысячи различных признаков. Если эти признаки в популяции или сообществе организмов неизменны, то такая популяция очень уязвима, но если тысячи организмов в результате полового скрещивания постоянно смешивают тысячи своих признаков, то в наличии имеется "живая масса", с бесконечным запасом бесконечно разнообразных свойств. А поскольку процесс размножения происходит постоянно, то эта сверх разнообразная масса постоянно обновляется. Теперь, как бы не изменялась окружающая обстановка, почти наверняка найдутся такие её представители ("живой массы"), которые смогут выжить и продолжить свой род. Таким образом, природе важно бросить все свои силы на создание таких живых существ, которые бы сохраняли здоровье до и во время вступления в период размножения и были бы достаточно плодовиты. Мало того, как только ты дал потомство ты уже просто мешаешь. Еще в 1882 г. немецкий биолог-геронтолог А. Вейсман сказал: "Недееспособные индивидуумы не только бесполезны для вида, но даже вредны, так как занимают место дееспособных. Я рассматриваю старение и смерть не как первичную необходимость, а как нечто возникшее вторично в виде адаптации. Я полагаю, что продолжительность жизни ограничена не потому, что неограниченность противоречит природе жизни, а потому, что неограниченная жизнь была бы роскошью, не дающей никаких преимуществ".
