RSS Распечатать

Рапамицин (Сиролимус) - препарат представляет собой возможное эффективное средство для борьбы со старением у людей в уже преклонном возрасте

Фармакологическая группа: иммунодепрессивные препараты

Фармакологическая группа: иммунодепрессивные препараты
Фармакологическое действие: Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций-опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным, сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком иммунофилином, FK-связывающим белком-12 (FKPB-12), и комплекс FKPB-12-сиролимус подавляет активацию фермента - киназы, который является мишенью для рапамицина в организме млекопитающих (mTOR - mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиально важное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокировке нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В конечном итоге ингибируется активация лимфоцитов, приводящая к иммуносупрессии. Систематическое (IUPAC) название: (3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS) -9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26 , 27,32,33,34,34- гексадекагидро -9 ,27 -диокси -3- [(1R) -2 - [(1S , 3R, 4R )-4- гидрокси-3- метоксициклогексил ] - 1-метилэтил] -10,21 -диметокси- 6 , 8,12,14,20,26 - гексаметил -23 ,27 -эпокси- 3H -пиридо [ 2,1-с ] [1,4] - оксаазациклогентриаконтин -1 , 5,11,28,29 (4H , 6H, 31H ) - пентон
Правовой статус: ℞ доступен только по рецепту (США)
Применение: перорально
Биодоступность: 20%; после приема пищи, богатой жирами, биодоступность снижается
Связывание с белками: 92%
Метаболизм: печень
Период полураспада: 57-63 часа
Выделение: в основном фекальное
Формула: C51H79NO13
Мол. масса: 914,172 г / моль

Сиролимус (Рапамицин) - иммунодепрессант, используемый для предотвращения отторжения органов при трансплантации, особенно при трансплантации почек. Препарат предотвращает активацию Т-клеток и В-клеток путем ингибирования их ответа на интерлейкин-2 (IL- 2). Сиролимус также используется в качестве защитного покрытия коронарных стентов. Бразильские исследователи впервые обнаружили макролид Сиролимус как продукт бактерий Streptomyces hygroscopicus из образца почвы с острова Пасхи (остров Рапа-Нуи). В сентябре 1999 года препарат был одобрен FDA и в настоящее время выпускается компанией Pfizer (ранее Wyeth) под торговым наименованием Rapamune. Изначально Сиролимус разрабатывался в качестве противогрибкового средства. Однако, когда было обнаружено, что препарат имеет мощные иммуносупрессивные и антипролиферативные свойства, его перестали использовать в этих целях. Было доказано, что Сиролимус способствует продлению жизни у мышей и также может использоваться для лечения некоторых видов рака.

Механизм действия Рапамицина

В отличие препарата со схожим названием, Такролимуса, Сиролимус не является ингибитором кальциневрина, однако оказывает аналогичное подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус подавляет ответ на интерлейкин-2 (IL-2), блокируя тем самым активацию Т- и В-клеток. В противоположность этому, Такролимус ингибирует секрецию IL-2. Механизм действия Сиролимуса заключается в связывании цитозольного белка FK- связывающего белка 12 (FKBP12), аналогично Такролимусу. В отличие от комплекса Такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс Сиролимус-FKBP12 ингибирует мишень Рапамицина у млекопитающих (mТOR, Рапамицин - это прежние названия Сиролимуса), непосредственно связывая МТор комплекс 1 (mTORC1). mTOR также называют FRAP (FKBP-Рапамицин ассоциированный белок), RAFT (цель Рапамицина и FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT отражают тот факт, что Сиролимус должен сначала связывать FKBP12 и только комплекс FKBP12 - Сиролимус может связывать mTOR. Тем не менее, в настоящее время общепринятым названием является mTOR, так как Tor был впервые обнаружен в ходе генетических и молекулярных исследований мутантов Saccharomyces cerevisiae, устойчивых к Сиролимусу, что определяет FKBP12, Tor1 и Тог2 в качестве целей Сиролимуса и обеспечивает надежное связывание и ингибирование Tor1 и Тог2 комплексом FKBP12 - Сиролимус.

Клиническое применение Рапамицина

Предупреждение отторжения трансплантата

Основное преимущество Сиролимуса перед ингибиторами кальциневрина - его низкая токсичность для почек. У пациентов, перенесших пересадку органов, долгосрочно принимающих ингибиторы кальциневрина, часто развиваются нарушения функций почек или хроническая почечная недостаточность; этого можно избежать, применяя Сиролимус. Препарат особенно полезен пациентам, перенесшим трансплантацию почек при гемолитико-уремическом синдроме, так как при использовании ингибитора кальциневрина это заболевание может вновь развиться в трансплантированной почке. Однако 7 октября 2008 года FDA утвердило изменения в маркировке по безопасности Сиролимуса, с целью предупредить потребителей о риске снижения функции почек, связанном с его использованием. Сиролимус также может использоваться отдельно или в сочетании с ингибиторами кальциневрина, например, Такролимусом и/или микофенолат мофетилом, что дает возможность использовать свободные от стероидов схемы иммуносупрессии. Возможными побочными эффектами Сиролимуса могут быть ухудшение заживления ран и тромбоцитопения, поэтому в некоторых трансплантационных центрах препарат не применяют сразу же после операции по трансплантации, а дают его пациенту только по истечению нескольких недель или месяцев после операции. Еще не была определена роль, которую препарат играет в иммуносупрессии, и в настоящее время по этому вопросу проводится ряд клинических испытаний. У разных пациентов Сиролимус по-разному всасывается из кишечника в кровь, при этом при одинаковой дозировке воздействие препарата на некоторых пациентов может быть в восемь раз выше, чем на других. Поэтому следует тщательно следить за уровнями препарата, чтобы убедиться, что пациенты принимают правильную дозировку. Это определяется взятием образца крови перед следующей дозой. К счастью, как Сиролимус (SRL), так и Такролимус (TAC) имеют хорошую корреляцию между уровнями минимальной концентрации и воздействием препаратов, известная как площадь под кривой концентрация-время (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82). При одновременном введении фармакокинетические профили SRL и TAC остаются неизменными. Дозозависимое воздействие TAC коррелирует с воздействием SRL (r2 = 0,8), так что эти вещества имеют аналогичную биодоступность.

Покрытие коронарных стентов

В качестве покрытия коронарных стентов Сиролимус действует антипролиферативно, предотвращая рестеноз в коронарных артериях после баллонной ангиопластики. Сиролимус в составе полимерного покрытия контролируемо высвобождается во время периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований показали, что у пациентов, в стентах которых содержался Сиролимус, наблюдаются более низкие уровни рестеноза, по сравнению с пациентами с обычными металлическими стентами. Компания Cordis, подразделение Johnson&Johnson, занималась выпуском коронарных стентов, содержащих Сиролимус, под торговым наименованием Cypher. Однако высказывались опасения по поводу того, что такие стенты могут повышать риск тромбоза сосудов.

Побочные эффекты Рапамицина

Легочная токсичность

Легочная токсичность является серьезным осложнением, связанным с приемом Сиролимуса, особенно в случае пересадки легких. Механизм интерстициальной пневмонии, вызванной Сиролимусом и другими макролидами - ингибиторами MTOR, неясен, и может не иметь ничего общего с путем MTOR. Развитие интерстициальных легочных заболеваний не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с первичным основным заболеванием легких.

Риск развития рака

Как и все иммуносупрессивные препараты, Сиролимус, теоретически, может снижать противоопухолевую активность организма и способствовать развитию некоторых видов рака, что могло бы быть остановлено естественным путем. У пациентов, принимающих иммуносупрессивные препараты, риск развития рака возрастает в 10-100 раз. Как показывает опыт, после 70 месяцев лечения ингибиторами кальциневрина, приблизительно у 10% реципиентов цельных органов развиваются кожные опухоли и лимфомы. Тем не менее, данные по поводу ингибиторов кальциневрина против Сиролимуса и процессов, связанных с УФ-индуцированным канцерогенезом, таких, как репарация ДНК, экспрессия p53 и ММР, в результате различных биохимических механизмов, являются довольно противоречивыми. Люди, проходящие противораковое лечение в настоящее время или в прошлом, имеют повышенный риск прогрессирования опухоли и рецидива, чем пациенты с неповрежденной иммунной системой. Эти общие соображения говорят о необходимости соблюдения осторожности в изучении потенциального действия Сиролимуса по борьбе с раком. Тем не менее, множество исследований показывают, что при правильном расчете дозы, Сиролимус может усиливать иммунный ответ на опухоль или иным образом способствовать регрессии опухоли в клинических испытаниях. У некоторых пациентов после трансплантации Сиролимус вызывал снижение риска развития рака.

Симптомы, близкие к диабету

Сиролимус ингибирует комплекс протеинкиназы, известный как mTORC1, что опосредует большинство полезных эффектов препарата (в том числе увеличение срока жизни в исследованиях на животных). Сиролимус действует также на связанный комплекс, известный как mTORC2. Нарушение mTORC2 вызывает развитие симптомов, близких к диабету, таких, как снижение толерантности к глюкозе и развитие чувствительности к инсулину.

Биосинтез Рапамицина

Биосинтез Рапамициновой коры осуществляется поликетидной синтазой типа I (ПКС) в сочетании с нерибосомной пептидной синтетазой (НРПС). Области, ответственные за биосинтез линейного поликетида Рапамицина, организованы в три мультифермента, RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей. Эти три мультифермента организованы так, что первые четыре модуля удлинения поликетидной цепи находятся в RapA, следующие шесть модулей продолжения удлинения - в RapB, а четыре последних модуля, завершающие биосинтез линейного поликетида, находятся в RapC. Затем линейный поликетид модифицируется NRPS, RapР, который соединяет L- пипеколат с терминальным концом поликетида, а затем, в результате циклизации молекулы, создается свободный продукт, преРапамицин. Затем макроцикл ядра, препапамицин, модифицируется дополнительными пятью ферментами, что приводит к созданию конечного продукта, Рапамицина. Во-первых, макроцикл ядра модифицируется при помощи RAPI, SAM -зависимой О-метилтрансферазы (МТазы), которая O- метилируется на C39. Затем карбонил устанавливается в положение С9 при помощи RapJ, монооксигеназ цитохрома Р-450. Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует на C16. Наконец, RapN, другой Р-450, устанавливает гидроксил в положение C27 сразу после O- метилирования при помощи Rap Q, другой МТазы, на C27, создавая Рапамицин. Были идентифицированы биосинтетические гены, ответственные за синтез Рапамицина. Три чрезвычайно большие открытые рамки считывания (ОРС), обозначенные как rapA, rapB и rapC, кодируют три очень больших и сложных мультифермента, RapA, RapB и RapC, соответственно. Ген rapL был создан для кодирования NAD+ зависимой лизин-циклоамидазы, которая преобразует L-лизин в L-пипеколиновую кислоту для включения в конец поликетида. Ген rapР, который встроен между PKS генами и последовательно соединен с rapC, кодирует дополнительный фермент, NPRS, ответственный за включение L-пипеколиновой кислоты, окончание цепи и циклизацию преРапамицина. Кроме того, гены rapI, rapJ, rapM, rapN, rapO и rapQ были определены в качестве кодирующих для создания ферментов, изменяющих макроциклическую кору, создавая Рапамицин. Наконец, rapG и rapH кодируют ферменты, оказывающие положительную регуляторную роль в подготовке Рапамицина путем контролирования экспрессии гена Рапамицина PKS. Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается с воздействия загрузочного домена с пусковой единицей, 4,5 -дигидроксоциклогекс-1-ен-карбоновой кислотой, которую получают через шикиматный путь. Интересно, что кольцо циклогексана в пусковой единице уменьшается при переходе на модуль 1. Пусковая единица затем модифицируется в ряде конденсаций Кляйзена с субстратами малонила или метилмалонила, которые прикрепляются к ацильному белку-носителю и расширяют поликетид при помощи двух атомов углерода каждый. После каждой последующей конденсации, растущий поликетид в дальнейшем модифицируется в соответствии с ферментативными доменами, которые восстанавливают и обезвоживают его, обеспечивая тем самым разнообразие функциональных возможностей Рапамицина. После создания линейного поликетида, L-пипеколиновая кислота, которая синтезируется при помощи лизин циклоамидазы из L-лизина, добавляется в терминальное кольцо поликетида при помощи NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, создавая препарамицин, первый свободный от ферментов продукт. Макроциклическая кора затем настраивается рядом пост-PKS ферментов через метилирование при помощи нескольких MTas и окислением Р-450, создавая Рапамицин.

Исследования Рапамицина

Рак

Антипролиферативное действие Сиролимуса может играть определенную роль в лечении рака. Было показано, что Сиролимус ингибирует прогрессирование кожной саркомы Капоши у пациентов, перенесших почечную трансплантацию. В настоящее время проводятся испытания других ингибиторов МТор, таких, как Темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), при раке, например, при глиобластоме мозга и лимфоме из клеток зоны мантии. Однако эти препараты создают повышенный риск смертности у больных раком, по сравнению с препаратами из контрольной группы. Было показано, что комбинированный прием доксорубицина и Сиролимуса вызывает ремиссию AKT-положительных лимфом у мышей. Сигнализация Akt повышает выживаемость клеток в Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксическое воздействие препаратов химиотерапии, таких, как Доксорубицин или Циклофосфамид. Сиролимус блокирует сигнализацию Akt, поэтому клетки теряют резистентность к химиотерапии. Bcl-2-положительные лимфомы продемонстрировали полную устойчивость к терапии; лимфомы, экспрессирующие уIF4E, не чувствительны к Сиролимусу.

Комплекс туберозного склероза

Сиролимус также является перспективным препаратом в лечении комплекса туберозного склероза (КТС), врожденной патологии, увеличивающей риск роста доброкачественных опухолей в мозге, сердце, почках, коже и других органах. После того, как в нескольких исследованиях была окончательно обоснована связь ингибиторов МТор с ремиссией опухолей КТС, в частности, субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипом у взрослых, многие врачи США начали выписывать Сиролимус (Rapamune от компании Wyeth) и Эверолимус (RAD001 от Новартис) для пациентов с КТС не по прямому назначению. В настоящее время в США проводятся многочисленные клинические испытания обоих аналогов Рапамицина, с участием детей и взрослых, страдающих КТС. Большинство исследований, проведенных до настоящего времени, показывают, что при прекращении лечения рост опухолей часто возобновляется. В настоящее время исследуется эффективность препарата по улучшению симптомов КТС у животных, таких, как ангиофибромы лица, СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности) и аутизм.

Увеличение продолжительности жизни у мышей

В 2006 году впервые было продемонстрировано действие Рапамицина на увеличение продолжительности жизни у эукариот. Поверс и др. продемонстрировали, что Рапамицин оказывает дозозависимое воздействие на увеличение продолжительности жизни у клеток дрожжей. Основываясь на этих и других работах, исследование 2009 года показало, что продолжительность жизни у мышей, которым давали Рапамицин, увеличивалась на 28-38% с начала лечения, или на 9-14% с точки зрения общего времени жизни. Особо следует отметить, что мышам начинали давать препарат в возрасте 20 месяцев, что эквивалентно 60 годам у человека. Это указывает на то, что препарат представляет собой возможное эффективное средство для борьбы со старением у людей в уже преклонном возрасте. Поскольку Рапамицин при приеме в больших дозах может подавлять иммунную систему, пациенты, принимающие Рапамицин при трансплантации или раковой терапии, в большей степени подвержены развитию опасных инфекций. Все еще неизвестно, будет ли Рапамицин оказывать такое же воздействие на увеличение продолжительности жизни у человека. При попытке устранить потенциальное иммуносупрессивное действие Рапамицина при низких дозах, исследователи с удивлением обнаружили, что препарат может повышать способность иммунной системы перерабатывать вакцины против туберкулеза.

Аутизм у мышей

В исследовании Сиролимуса для лечения КТС, исследователи наблюдали значительное улучшение в отношении эффектов, связанных с аутизмом. Исследователи обнаружили, что Сиролимус регулирует один из тех же белков, что и ген КТС, однако они действуют в разных частях организма. Ученые решили давать препарат мышам в возрасте 3-6 месяцев (то есть взрослым мышам). Препарат вызывал повышение интеллекта у аутичных мышей до нормального уровня уже через три дня после начала лечения.

Болезнь Альцгеймера у мышей

Сиролимус уменьшает поражения головного мозга и предотвращает снижение результатов теста в водном лабиринте у мышей с болезнью Альцгеймера. Поскольку уже было одобрено применение Сиролимуса для других целей, в скором времени, скорее всего, начнутся клинические испытания воздействия препарата на организм человека. В последних исследованиях наблюдался защитный эффект препарата против болезни Альцгеймера, выражающийся в предотвращении когнитивного дефицита и сокращении уровней амилоид-бета у мышей.

Другие заболевания

Исследования, проведенные в лабораторных условиях на мышах и человеке, показывают, что Сиролимус ингибирует репликацию ВИЧ посредством различных механизмов, в том числе через снижение экспрессии CCR5 сорецептора и индукцию аутофагии. Кроме того, Сиролимус в настоящее время оценивается как терапевтический вариант для лечения аутосомно-доминантного поликистоза почек (АДПП). Отдельные сообщения показывают, что Сиролимус может уменьшать объем почек и останавливать снижение почечной функции у пациентов с АДПП. Сиролимус также использовался в предварительных исследованиях по борьбе с прогерией, редким заболеванием, которое вызывает чрезвычайно быстрое старение организма, которое приводит к смерти в раннем подростковом возрасте в связи с такими причинами, как болезни сердца или инсульт.

Применение в биологических исследованиях

Рапамицин используется в биологических исследованиях в качестве препарата для химически индуцированной димеризации. Рапамицин добавляется в клетки, экспрессирующие две слитые конструкции, одна из которых содержит FRB домен, а другая - FKBP домен. Каждый слитый белок также содержит дополнительные домены, сближающиеся, если Рапамицин индуцирует связывание FRB и FKBP. Таким образом, Рапамицин может использоваться для контроля и изучения локализации и взаимодействий белка.

Купить Рапамицин (Сиролимус)

Рапамицин (Сиролимус) применяют для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Препарат отпускается по рецепту.


Источник


Тематики: здоровьелекарство

19.08.2014


Делясь ссылкой на статьи и новости Полемики в соцсетях, вы помогаете нашему сайту. Спасибо!

Источник: http://polemika.com.ua/article-140548.html

Ваше имя*
Ваш E-mail*
Сообщение*
 

Для профессионалов похоронной отрасли

НИКА

Опрос дня

Хотели бы вы заключить прижизненный договор?






  


События в мире

cae?uou
Яндекс.Метрика
Ni?aai?iee ?eooaeuiuo oneoa ?in?eooae