RSS Распечатать

Инновации между жизнью и смертью

Инновации между жизнью и смертью


Молодая женщина, услышав ужасный диагноз «рак груди», разрыдалась. «Да погодите вы, — успокаивал ее врач. — Вы же не дослушали, это лечится». Она даже не сразу поняла, пришлось повторить дважды, объясняя, что ей повезло не только в том, что поймали болезнь на ранней стадии, но и в том, что есть эффективные препараты. Кто бы поверил в это еще лет двадцать назад, когда рак практически безоговорочно считался смертельным приговором? Биология, а вслед за ней и медицина движутся с фантастическим ускорением. Весь XX век пестрит научными открытиями, не только потрясшими научные умы, но и снабдившими врачей лекарствами и инструментами. Достаточно вспомнить создание вакцин и антибиотиков, открытие структуры ДНК, начало эры генной инженерии, давшей человеческие белки — инсулин, интерферон и другие, создание метода экстракорпорального оплодотворения, пересадку органов, УЗИ, компьютерную томографию, МРТ. Только в начале XXI века было сделано несколько эпохальных открытий, среди которых — завершение проекта «Геном человека», создание индуцированных плюрипотентных клеток из клетки кожи взрослого человека, а также технологии создания интерфейса мозг—протез через компьютер. Все это серьезно меняет медицину.

Первые места по смертности в мире занимают сердечно-сосудистые и онкологические заболевания. По охвату к лидерам быстро подбираются болезни нервной системы. Поэтому больше всего инноваций приходится на эти области. В частности, в портфелях фармацевтических компаний в 2012 году находилось более 2500 противопухолевых и связанных с ними разработок.

Половину уже вылечиваем

Многие люди действительно находятся в неведении относительно новых достижений в онкологии. Рак по-прежнему наводит ужас. Между тем за последние два десятка лет в этой области создано, пожалуй, больше всего инноваций. И некоторые цифры просто поражают. «Сейчас рак молочной железы, диагностированный на начальной стадии, лечится в 90–92 процентах случаев, — говорит главный врач 62-й онкологической больницы, заслуженный врач РФ, профессор Анатолий Махсон. — По нашим данным, пятилетняя выживаемость, в частности в Москве, больных со всеми видами рака достигла 50 процентов». Считается, что в подавляющем большинстве случаев прогрессирование или метастазирование может возникать в течение пяти лет после лечения; если этого не происходит, больной считается вылеченным.

«За последнее десятилетие пришло совершенно другое понимание онкологических заболеваний, — рассказывает глава информационного обеспечения R&D-компании AstraZeneca Виталий Пруцкий. — Тот уровень, который раньше преподавался в мединститутах, сейчас кажется поверхностным. Когда ученые углубились в предмет и спустились на молекулярный уровень, стали понятны процессы развития опухоли за счет поломки или, наоборот, усиления какого-то биологического механизма. Эти знания позволяют в результате активного поиска, а иногда даже и случайно делать находки, дающие возможность воздействовать на специфический механизм». Это углубление в молекулярные механизмы стало предпосылкой новой эпохи в онкологии — таргетной терапии. По словам Анатолия Махсона, в его институтской молодости врачи знали, что есть болезнь под названием «рак молочной железы», а сейчас насчитывают около десятка ее разновидностей, различающихся механизмами. «Раньше мы не понимали, почему больная с третьей стадией рака молочной железы может жить долго, а с первой умирает, — продолжает г-н Махсон. — А потому, что опухоли разные. Есть очень агрессивные виды». Но поддаются и агрессивные, когда к ним подбирают соответствующий ключ. Анатолий Махсон рассказывает, как им удалось вылечить женщину с четвертой стадией рака легких, с метастазами в лимфатических узлах, в печени, костях. На счастье, в больнице появилось диагностическое оборудование, с помощью которого можно выявлять известные онкологические мутации в генах. У пациентки выявили мутацию так называемого ALK-позитивного немелкоклеточного рака легкого. Открытие изменений в гене ALK еще совсем свежее — 2007 года. Специально под эту мишень компания Pfizer создала препарат кризотиниб, буквально сразу показавший очень хорошую эффективность, в результате чего он прошел ускоренные клинические исследования и был зарегистрирован в США в 2011 году. А в этом году он появился и в Москве. После лечения кризотинибом в течение двух месяцев обследование показало полную ремиссию. «Мы смотрим на снимки, а там ничего нет, все ушло, и метастазы тоже, — говорит Анатолий Махсон. — И это поразительное современное достижение».

По словам Кирилла Тверского, медицинского директора Pfizer в России, это один из первых препаратов персонализированной терапии немелкоклеточного рака легкого. Он действует только на тот тип карциномы, которая характеризуется мутацией ALK. «Такая мутация встречается в небольшой популяции больных, от четырех до семи процентов, с НМРЛ, зато именно в этой группе лекарство демонстрирует удивительные результаты. Многие пациенты, включенные в клинические исследования четыре года назад, живы, хотя до этого им давались всего месяцы жизни». Препарат удостоен Премии Галена, своеобразной Нобелевки в медицине.

Первым же таргетным и персонализированным препаратом в онкологии считается герцептин, который был создан компанией Roche для лечения HER2-положительного рака молочной железы, встречающегося в 20–25% случаев. По словам медицинского директора Roche в России Рустама Галеева, после года терапии этим препаратом семь из десяти пациентов с ранними стадиями не имели признаков болезни даже через десять лет. Благодаря герцептину более миллиона пациенток во всем мире принципиально продлили свою жизнь.

Более 35 лет не могли найти эффективное лечение для очень агрессивного заболевания кожи — метастатической меланомы. «На стандартную химиотерапию откликалось всего около 15 процентов больных, — рассказывает Рустам Галеев. — При этом длительность жизни не превышала полугода. Но самое печальное и обидное, что этот вид рака часто поражает совсем молодых людей. Конечно, препарата от меланомы ждали как чуда». И когда была обнаружена мутация в гене BRAF, в компании Roche разработали препарат вемурафениб, на который в клинических исследованиях ответило около 80% пациентов. В прошлом году препарат был зарегистрирован в России.

Совсем недавно в Японии и Европе, а ранее в США был одобрен препарат брентуксимаб ведотин компании Takeda для лечения рецидивирующей, или резистентной, лимфомы Ходжкина. Это злокачественное заболевание в основном неплохо лечилось стандартной химио- и лучевой терапией, если его диагностировали на начальных стадиях. Но оставались пациенты, которым применяли несколько курсов такой терапии, затем делали пересадку костного мозга — опухоль упорно не реагировала на лечение. Ученым все же удалось обнаружить специфическую мишень, под которую создали новое лекарство. В клинических исследованиях приняло участие 102 человека, фактически приговоренных к смерти. По данным компании, у 30% пациентов было отмечено полное выздоровление, у 70% — значительное улучшение или частичная ремиссия. Препарат серьезно изменил ожидания по продолжительности жизни у таких пациентов. Пока его не было в России, его ввозил фонд «Подари жизнь». Сейчас идет процесс регистрации.

Известно, что опухоль как организм. Она тоже способна к эволюции и борется за свое существование. По ней стреляют, но она находит инструменты, чтобы не погибнуть. Обманув лекарство, опухоль вновь начинает разрастаться. Как радуются ученые и врачи, не говоря о пациентах, когда разрабатывается новый препарат, который вроде бьет точно в цель! Но случается, что через некоторое время лекарство почему-то перестает действовать, опухоль становится к нему резистентной. «У AstraZeneca есть замечательный препарат для лечения немелколеточного рака легкого с мутацией эпидермального фактора роста, — рассказывает Виталий Пруцкий. — Однако было замечено, что примерно через год после начала терапии определенное количество опухолей приобретает устойчивость к препарату. Выяснилось, что этому способствует новая мутация, которая возникает в этом же гене. На нее и нацелились в компании для создания нового препарата, который проходит сейчас третью фазу клинических исследований».

Вроде бы получается, что опухоль пока опережает ученых, им остается только отслеживать ее маневры и пытаться подобрать новое оружие. По мнению Кирилла Тверского, ближайшее будущее связано с узконаправленной персонализированной терапией, будут создаваться молекулы, влияющие на специфические механизмы функционирования различных опухолей. Таких таргетных молекул уже десятки, много их в разработках компаний Roche, Novartis, AstraZeneca, Merck, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Pfizer, Bayer, Takeda, Boehringer Ingelheim; немало проектов у маленьких биотехнологических компаний.

Одно из бурно развивающихся направлений в онкологии — иммунотерапия рака. «Идея не нова, — рассказывает Виталий Пруцкий, — еще лет двадцать назад нас учили в институтах, что иммунитет борется и интерфероны должны помогать, но потом оказалось, что все гораздо сложнее. Было сделано немало интересных открытий взаимодействия опухолевых клеток и иммунитета. Сейчас в мире несколько компаний ведут проекты в этом направлении, в том числе и AstraZeneca. Я думаю, что иммунная терапия будет особенно эффективной в сочетании с химиотерапией или таргетной». Один из таких иммунных препаратов разрабатывают в компании Roche. По словам врачей из разных стран, принимающих участие в клинических исследованиях, новая молекула показывает весьма обнадеживающие результаты, хотя поначалу в медицинских кругах было немало скептиков. Но когда они своими глазами увидели пациентов, уже фактически попрощавшихся с родными и «оживших» в результате тестирования новой молекулы, они вдохновились. По мнению Анатолия Махсона, будущее онкологии связано с созданием персонализированных вакцин. По его словам, они тоже показывают в исследованиях впечатляющие результаты. Кстати, такие вакцины активно разрабатывают и в России — в компании «НьюВак», Российском онкологическом научном центре им. Н. Н. Блохина, Московском научно-исследовательском онкологическом институте им. П. А. Герцена, НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова в Санкт-Петербурге. В последнем, в частности, создано несколько вакцин, одна из которых уже зарегистрирована и применяется для лечения.

Несмотря на большие достижения в лечении многих видов рака, пока еще плохо поддаются рак поджелудочной железы, некоторые виды рака легкого, рак желудка, рак щитовидной железы. Но ученые постоянно ищут ключи к этим заболеваниям. Не зря на развитие фундаментальной науки в этой области, в частности в Америке, выделяются огромные государственные инвестиции, а также деньги частных фондов.

Статины и стенты

Ситуация в кардиологии тоже существенно изменилась за последние два десятка лет. «Я вам расскажу два случая: один произошел много лет назад, когда я работал в одной из районных больниц Казахстана, и сравнительно недавний, — говорит главный научный сотрудник ФГУП ГНИЦ профилактической медицины Минздравсоцразвития России академик РАМН Рафаэль Оганов. — В районную больницу поступил пациент со стенокардией. И вроде все было под контролем. Но к нему пришла дочь и, видимо, они повздорили. Никогда не забуду, как прямо у меня на глазах у него стал развиваться инфаркт миокарда. Я даю ему все, что положено, — никакого эффекта. И через два часа он умирает. Сейчас бы, конечно, все было по-другому». И Оганов рассказывает о недавнем случае. В ГНИЦ буквально на руках принесли крупного начальника из компании по соседству. Давление падает, весь серый, пульс едва прощупывается: «Мы ему быстро сделали ангиографию, увидели тромбоз и тут же сделали стентирование артерии. Двадцать лет назад он бы, скорее всего, погиб. А сейчас центры высокотехнологичной медицины, в которых есть и все необходимые специалисты, и современные технологии, спасают людей».

Рассказывая о достижениях в кардиологии, Рафаэль Оганов начинает с профилактики. Я прошу его перейти к таблеткам и современным методам в хирургии, но он мягко говорит: еще неизвестно, что важнее. Звучит тривиально, но многочисленные исследования показывают, что действует на возможность снижения смертности от ишемической болезни сердца. Отказ от курения — снижает на 35%, изменение неправильного питания — на 45%, физическая активность — на 25%, умеренное потребление алкоголя — на 20%. «Примерно лет двадцать назад выкристаллизовалась стройная система предсказания риска, — продолжает Оганов. — Она учитывает пять факторов: пол, возраст, уровень холестерина, давление и факт курения. Но надо понимать, что она прогнозирует риски, когда у человека еще вроде нет никаких проявлений болезни. Есть специальные компьютерные программы, которые учитывают все суммарные риски и делают предсказания». И врач дает рекомендации, как изменить образ жизни и какие препараты принимать превентивно.

Многие эксперты называют революцией появление статинов — препаратов, снижающих уровень холестерина. А стало быть, уменьшающих риск развития атеросклероза и в дальнейшем — серьезных сердечно-сосудистых заболеваний. «До них с холестерином справиться не могли», — говорит Оганов. И хотя первые статины появились в конце 1970-х — начале 1980-х, их триумф был несколько смазан побочными эффектами. Впрочем, уже в 1990-х появились новые генерации статинов. По некоторым данным, назначение этих препаратов в Европе с 1996 по 2001 год возросло в пять раз. Проводились широкомасштабные клинические исследования, которые показывали, что статины снижают частоту инсультов и инфарктов на 30%, коронарную летальность — более чем на 40%. «Эти лекарства не только продлевают жизнь, но и значительно улучшают ее качество, — говорит Виталий Пруцкий. — Мы гордимся тем, что в AstraZeneca создан один из современных статинов, который сейчас называют золотым стандартом, поскольку он показывает удивительную эффективность в снижении холестерина липопротеинов низкой плотности, так называемого плохого холестерина».

По словам Рафаэля Оганова, появился целый ряд препаратов, которые контролируют артериальное давление. Раньше их было не очень много, какие-то из них имели неприятные побочные эффекты, и люди просто переставали их пить. Сейчас же появились лекарства, которые действуют на конкретные механизмы с минимумом побочных эффектов и гораздо большей эффективностью.

Многие классы препаратов претерпевают подобную эволюцию. Десятки лет при фибрилляции предсердий весь мир пользовался практически одним антикоагулянтом — препаратом, разжижающим кровь и предотвращающим тромбозы, которые являются одной из основных причин инсультов, — варфарином. Это действительно эффективное лекарство, но, к сожалению, имеющее ряд ограничений при приеме и требующее постоянного контроля. В крови пациента, принимающего варфарин, должна поддерживаться определенная концентрация препарата. Если его будет меньше — риск тромбоза возрастает, больше — грозит кровотечениями. «За последние пять лет в мире появилось четыре новых пероральных коагулянта. Лет пятнадцать назад ученые заинтересовались, как можно создать препарат, который смог бы заменить варфарин, — рассказывает медицинский директор компании Bayer в России Дмитрий Власов. — По эффективности в снижении риска инсультов новые препараты не уступают варфарину, но при этом обладают значительно более высокой безопасностью. В отличие от варфарина они удобнее — сочетаются с любыми продуктами и другими лекарственными препаратами, что очень важно для пациентов, которые принимают несколько лекарств. Еще одно важное преимущество — не нужно постоянно контролировать концентрацию препарата в крови». В копании Bayer был разработан пероральный коагулянт, который принимается всего один раз в день. На сегодня это самый назначаемый в мире препарат нового класса антикоагулянтов.

В Европе до 70% населения пьют статины как витамины, принимают препараты, разжижающие кровь. Особенно в зрелом возрасте, когда риск развития сердечно-сосудистых осложнений возрастает. У нас же часто бывает, что люди сталкиваются с проблемой, когда уже жахнет. Падают в обморок и попадают на стол к хирургам для удаления бляшек или стентирования, падают с инсультом или инфарктом, где результат уже может быть не всегда прогнозируемым. Инсульты и инфаркты — это наша российская катастрофа. Может, поэтому несколько лет назад Минздрав принял решение о создании центров высокотехнологичной помощи, где концентрируются специалисты высокого класса, новейшее оборудование для диагностики и лечения. «Сейчас, если у пациента есть признаки серьезных сердечно-сосудистых нарушений, его везут в такой центр, — говорит Оганов. — И его шансы выжить существенно возрастают, поскольку его проблемы можно решить, в частности, с помощью современных эндоваскулярных технологий».

Мне приходилось наблюдать, как быстро и ловко делаются подобные операции в Бакулевском центре. Пять минут в одной операционной, пять минут в другой провел руководитель отделения рентгенэндоваскулярной диагностики и лечения Научного центра сердечно-сосудистой хирургии имени Бакулева академик РАМН Баграт Алекян. Через день пациенты уже могут идти домой и приступать к работе. «У нас в стране 50–55 процентов больных умирает от заболеваний сердца и сосудов. Очень распространен острый инфаркт миокарда или острый коронарный синдром, который быстро приводит к летальному исходу. 20–25 процентов больных умирает, остальные 75–80 процентов становятся инвалидами, — рассказывает Баграт Алекян. — Благодаря новым методам рентгенэндоваскулярной хирургии лечить острый инфаркт миокарда можно оперативно. Если мы быстро поставим стент, мы предотвратим инфаркт».

Первые стенты действовали зачастую лишь временно, потому что бляшки умудрялись прорастать сквозь них. Но в начале нынешнего века придумали стент с лекарственным покрытием, которое прекращает рост холестериновых бляшек и их прорастание, чуть позже придумали биоразлагаемый каркас. «Подобно металлическому стенту, каркас, разработанный компанией Abbott, открывает просвет закупоренного сосуда и восстанавливает кровоток к сердцу, однако в отличие от металлического стента каркас через некоторое время растворяется в сосуде, — рассказывает руководитель подразделения эндоваскулярного оборудования компании Abbott в России Сергей Антонов. — В результате потенциально сохраняется большая гибкость сосуда. К тому же каркас позволяет значительно расширять возможности терапии, для которых металлические стенты могут стать ограничением». Сейчас этот новый продукт, применяемый с недавних пор в 60 странах мира, доступен и в России.

Фантастической разработкой Баграт Алекян считает аортальный клапан, который можно устанавливать через катетер, не делая операцию на открытом сердце. По словам Алекяна, в его области за последние годы появилось еще много технологий. Например, снижать артериальное давление, если не действуют никакие препараты, можно с помощью радиоизлучения, подводимого катетером к нервным окончаниям и разрушающего эти окончания. После чего давление снижается на 30 мм. «Появились искусственные водители ритма, имплантируемые дефибрилляторы, — продолжает Рафаэль Оганов. — Иногда внезапная смерть вызывается внезапной фибрилляцией желудочков. Сейчас пациентам с высоким риском подсаживают дефибриллятор, который в случае приступа автоматически дает разряд, и фибрилляция прекращается».

От инсульта, депрессии, пьянства

Инсульты чрезвычайно распространены как в России, так и во всем мире. Считалось, что после инсульта человек однозначно становится инвалидом. Но лучшее понимание болезни позволило применять инновационные методики реабилитации. «Раньше людей сразу после инсульта старались как можно меньше поворачивать в постели и вообще беспокоить, — рассказывает заместитель директора по научной работе и руководитель отделения нейрореанимации Научного центра неврологии член-корреспондент РАМН Михаил Пирадов. — Сейчас неврологи уже в первые сутки начинают активизировать пациента, в каком бы состоянии он ни находился, даже при тяжелых инсультах. В частности, в нашем центре мы широко применяем роботизированные компьютеризированные системы. Если не работает рука или нога, кладем их в специальные приспособления, которые начинают их разрабатывать под наблюдением специалиста. При этом человек может быть даже в коме. Исследования показывают, что ранняя реабилитация очень эффективно повышает качество жизни после инсульта. Часто человек не только способен выполнять обычные действия, но и может вернуться к обычной работе, если она не связана с большими физическими нагрузками. Мы наблюдали пациентов, которым роботизированная реабилитация помогала даже спустя два года после инсульта. Но конечно, лучше, если это делается сразу».

Профессор Пирадов рассказывает, что в помощь неврологам за последние годы было разработано большое количество инновационного оборудования, как диагностического, так и лечебного и реабилитационного: «Локомотивом прогресса в неврологии, конечно, стала компьютерная томография. Она впервые была введена в практику в начале 1970-х. К настоящему времени появилось много методов томографической диагностики, которые дают возможность на самых ранних этапах обнаружить те или иные изменения в мозге, к примеру очень четко увидеть очаг инсульта. А чем быстрее и точнее диагностика, тем быстрее и эффективнее лечение»

Одной из самых передовых технологий лечения сейчас стала навигационная транскраниальная неинвазивная магнитная стимуляция, которая позволяет сконцентрировать силу магнитного поля в пораженной инсультом области диаметром всего 2–3 мм, сгенерировать электрические импульсы, которые, распространяясь по нервам, подчас способны пробудить, казалось бы, безнадежно поврежденные структуры мозга.

«Еще одно важное достижение в области лечения инсультов — гемикраниэктомия, — говорит Михаил Пирадов. — При тяжелых инсультах одним из частых осложнений является отек головного мозга, который нередко приводит к смерти. Мозг отекает и разбухает. А череп его сдерживает. У взрослых имеется только одно отверстие, куда может выйти вспученный мозг, — большое затылочное. Но именно в этой области находятся дыхательный и сосудодвигательный центры. Когда разбухший мозг их буквально вталкивает в это отверстие и прижимает к стенкам, пациент умирает от остановки сердца или дыхания». Сейчас оперативно можно снять часть черепной коробки, дать мозгу выйти за ее пределы, а через несколько недель, когда мозг вернется к своим нормальным размерам, поставить часть черепной кости на место. Такую методику стали практиковать в 1990-е, но широко — с 2007 года. И она спасла многих людей.

Что касается лекарственных препаратов, применяемых для профилактики инсультов, то они примерно те же, что и в области кардиологии: снижающие артериальное давление, улучшающие текучесть крови, понижающие уровень холестерина. Они постоянно совершенствуются, становясь все более безопасными и эффективными. «Сравнительно новый тренд, а я бы сказал, возрожденный на новом уровне старый — персонализированный подход к пациентам, — продолжает Михаил Пирадов. — Мы, к примеру, проводим исследование, которое позволит понять, почему такой широко распространенный препарат для профилактики сердечно-сосудистых осложнений, как аспирин, действует не на каждого человека, а только на троих из четырех. С помощью специальных диагностических тест-систем мы выясняем, какое средство будет максимально эффективным для каждого конкретного пациента. Ведь мы лечим не инсульт, а больного».

Среди заболеваний центральной нервной системы сейчас к лидерам быстро подбираются расстройства психики. ВОЗ сравнивает их распространение с настоящей эпидемией. По оценкам ВОЗ, от депрессии во всем мире страдает около 350 млн человек, 150 млн лишается трудоспособности. Подбирать к ней терапию стали давно. Примерно с 1950-х стали применяться первые антидепрессанты. Но как часто бывает, они были эффективны далеко не для всех и зачастую имели немало побочных эффектов. Все это и объясняет продолжающиеся попытки ученых создать более эффективные препараты. Компания Lundbeck, концентрирующая свои разработки в области центральной нервной системы, сейчас регистрирует в России вортеоксетин — инновационный антидепрессант с мультимодальным механизмом действия, определяющим наличие целого комплекса терапевтических эффектов. Помимо устранения симптомов депрессии препарат оказывает выраженное влияние на когнитивные симптомы (нарушение концентрации внимания, запоминания, памяти, способности принимать решения).

К расстройствам ЦНС относится и алкогольная зависимость. Понятно, что для России это серьезная проблема. «У нас в стране, по официальным оценкам, насчитывается около двух миллионов таких больных, по оценкам экспертов — до 12 миллионов, — говорит менеджер по медицине российского подразделения Lundbeck Андрей Мухин. — Традиционно алкогольную зависимость лечат, используя принцип полного отказа от алкоголя. Не всякий пациент готов принять это условие. Наша компания разработала в этом смысле уникальный препарат налмефен, который, будучи ингибитором опиатных рецепторов, позволяет человеку не терять контроля при выпивке и не допускать срыва. Основная цель приема препарата — значительное уменьшение объема потребляемого спиртного и в связи с этим снижение рисков нежелательных последствий: нарушения здоровья, конфликтов, проблем с законом. Впоследствии часть пациентов может прийти к абсолютной трезвости. Поскольку сам пациент принимает решение о приеме препарата, значительную роль играет его мотивация. Существенную помощь оказывают врачи, владеющие новейшими мотивационными техниками».

Недавно компания Pfizer вывела на рынок инновационный препарат от никотиновой зависимости, который тоже был удостоен престижной Премии Галена. Он разрабатывался десять лет, по пути ученые отвергли около 30 тыс. кандидатов на новое лекарство. Но результат порадовал. При соблюдении курса он помогает девяти из десяти курильщиков. А это значит, что у кого-то значительно снизили риск рака.

Ускорение открытий в области живых систем вызывает и ускорение в создании новых препаратов, диагностических систем и медицинского оборудования. Немало способствует этому мультидисциплинарная интеграция. Эксперты полагают, что в ближайшие десятилетия это ускорение поможет ввести в медицину новые средства, которые будут лечить людей и делать их жизнь более достойной и активной.

Источник


Тематики: медицинасмертельные болезни

25.06.2014


Делясь ссылкой на статьи и новости Полемики в соцсетях, вы помогаете нашему сайту. Спасибо!

Источник: http://polemika.com.ua/article-140548.html

Ваше имя*
Ваш E-mail*
Сообщение*
 

Для профессионалов похоронной отрасли

Опрос дня

Хотели бы вы заключить прижизненный договор?






  


События в мире

cae?uou
Яндекс.Метрика
Ni?aai?iee ?eooaeuiuo oneoa ?in?eooae