Трудно себе представить, но наукой доказано, что человеческий организм в течение жизни производит десятки тонн клеток. Мы постоянно обновляемся со скоростью примерно 1 кг клеток в день! Одни клетки гибнут, их сменяют новые – того же типа и выполняющие те же функции. И только с возрастом или в результате болезней этот потенциал исчерпывается. Как же включается механизм обновления? Можно ли его регулировать и при необходимости ускорить или замедлить этот процесс? Поиском ответов на такие фундаментальные вопросы занимаются в Институте регенеративной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова, исследования которого на тему «Фундаментальные проблемы регенеративной медицины: регуляция обновления и репарации тканей человека» недавно были поддержаны грантом Президентской программы исследовательских проектов РНФ.
– Мы существуем, пока обновляемся, – говорит директор института академик Всеволод ТКАЧУК. – Источником обновления служат стволовые клетки, которые трансформируются в клетки крови, нервных тканей или кожи, костей, хрящей, жира. С возрастом количество стволовых клеток уменьшается. К тому же если человек болел, то в каком-то органе они могут израсходоваться раньше времени. И в старости, когда этот ресурс как раз очень нужен, он заканчивается. Пока мы не знаем, как регулировать клеточную гибель, и не понимаем, как и какой сигнал приходит к стволовой клетке, чтобы создать на смену погибшей такую же. Если мы научимся это делать, то сможем управлять процессами обновления внутри организма, а не выращивать что-то вне него, как пытаемся делать сейчас в рамках тканевой инженерии и генно-клеточной терапии, – рассказывает ученый.
– То есть участки поврежденного органа можно будет заместить своими же клетками без каких-либо внешних вмешательств?
– Да, должна появиться совершенно новая медицина. Сегодня есть три вида медицинской помощи: терапия – это действие лекарств на живые клетки, активация или торможение какого-то процесса в клетке, хирургия, которая лечит с помощью скальпеля, устраняет какие-то ненужные структуры или, наоборот, пришивает что-то, и профилактика. Но нет медицины, которая называется регенеративной. Мы знаем примеры регенерации у животных, например, отрастающий заново хвост ящерицы. У человека регенерируют кости – в случае перелома они срастаются. Регенерируют печень, кожа, когда заживают после лекарственного повреждения. Есть многие другие ткани, которые восстанавливаются. Но мы не понимаем, как на это воздействовать. То есть мы не нашли способов, которые заставляли бы что-то в организме вырастать. Сегодня нет препаратов, регулирующих регенерацию. Нынешние лекарства действуют как блокаторы (ионных каналов, рецепторов) или ингибиторы (ферментов). Сейчас мы подошли к пониманию того, как вызвать регенерацию с помощью генов, запускающих определенные процессы. Появились десятки генно-терапевтических препаратов. Развивается клеточная терапия – мы можем взять у человека стволовые клетки, вырастить в тысячи, миллионы раз большее их количество и вернуть обратно в организм. Мы можем даже вырастить искусственный орган и потом его трансплантировать в тело. В этом есть большой смысл, потому что никогда не будет хватать доноров для трансплантологии.
– Но вы хотите большего – управлять процессами обновления в самом организме?
– В Институте регенеративной медицины МГУ мы занимаемся выращиванием клеток, изучением генов. Мы создали семь генно-терапевтических препаратов и уже завершили их доклинические испытания, а для некоторых из них приступили к клиническим. Выращиваем стволовые мезенхимные клетки и можем заставить их превратиться в жировые. Кстати, заодно изучаем, как остановить или замедлить это превращение, потому что у взрослого человека только из этих клеток и образуется жир. Эта же мезенхимная клетка превращается и в костную, мышечную, соединительную ткань, хрящ. В природных условиях какие-то сигналы регулируют это превращение. А мы изучаем, подбираем способы, как это сделать по нашему требованию.
– Какие волшебные клетки!
– И какая удивительная у них судьба. Стволовые клетки открыты российским ученым Александром Максимовым в 1903 году. В нашей стране мало кто интересовался ими, пока в 1986-м не случился Чернобыль. Тогда у тысяч людей отказала система кроветворения, потребовалось пересаживать в костный мозг чужие гематопоэтические клетки, что сопряжено с большим риском. Вот и вспомнили, что их открыл Максимов. Умер он в Бостоне в 1925 году всеми забытый. А мезенхимные клетки, с которыми мы работаем, открыл в 1960-х еще один выдающийся российский ученый – Александр Фриденштейн. И хотя никто в его результаты поначалу не поверил, лет десять назад он оказался самым цитируемым отечественным ученым, потому что эти клетки вдруг стали всем интересны.
– Под действием чего же они могут трансформироваться?
– Это делают гормоны, факторы роста, цитокины. Мы устанавливаем, какие. А потом пытаемся манипулировать ими в организме, чтобы детально выяснить механизмы трансформации и создать лекарственные препараты. Вот цель этой работы, которая поддержана грантом РНФ. Стволовые клетки абсолютно «наивны», то есть они еще должны специализироваться и превратиться в клетки конкретного типа.
– Почему же стволовая клетка долгое время не делится, не дифференцируется?
– Вокруг нее другие клетки создали окружение, так называемую нишу, сформировали такие белки, которые связываются с рецепторами этой клетки и сигнализируют ей: молчи и жди сигнала. И как только что-то изменится в этом органе, тормозящий сигнал в нише исчезнет – запустится реакция по восстановлению. По сути, весь грант посвящен тому, чтобы понять, как регулируется ниша. Это для всех болезней важно, в том числе для онкологии. Раковая клетка тоже может быть стволовой. Она образуется как дифференцированная раковая, а потом уходит в «стволовость», затаивается и может сидеть тихо 10-20 лет. Если удалить опухоль, то человек вроде бы здоров, но нет гарантии, что не осталось где-то в нишах «спящих» клеток. Они могут в таком состоянии навсегда остаться, а могут «проснуться», хотя мы не знаем, отчего.
Наша задача – изучить эту нишу. Мы исследуем ее на уровне единичной клетки. И в этой клетке нам надо определить все транскрипты, то есть как с генома считывается информация, какие белки работают в этой клетке, какая используется сигнализация, какой конкретно гормон запускает сигнал. Вот уровень, на котором приходится вести исследования. Мы пытаемся также формировать искусственную нишу и смотрим, с какими клетками она взаимодействует.
– Как скоро вы рассчитываете получить результат?
– Некоторые результаты уже есть. Например, мы выяснили, как запускается сперматогенез, и даже разработали препарат, лечащий мужское бесплодие и возвращающий фертильность (выработку сперматозоидов), сейчас он проходит доклинические исследования. Мы не ставили перед собой этой практической цели, просто изучали на модели, как идет сперматогенез, как он включается и выключается. И, разобравшись, проверили все на уровне одиночных клеток, затем на уровне животных. Но первоначальная идея была – понять, как малодифференцированная, «наивная», эмбриональная клетка, которая еще не решила, во что превратиться, воспринимает первый сигнал. Оказывается, на поверхности такой клетки есть все рецепторы, она готова почувствовать любой гормон. И когда какой-то гормон связывается с конкретным рецептором (первый сигнал), он запускает подключение соответствующих рецепторов. Проверяя механизмы передачи сигналов от рецепторов внутрь клетки и дальнейшее ее поведение, мы и получили этот неожиданный практический результат.
– Создание столь важного лекарства – это отличный итог работы!
– Безусловно. Но в рамках гранта у нас нет этой цели. Вообще лекарства создают коммерческие структуры. А университеты, ученые ищут механизмы, определяют новые мишени. И это бесценно – выяснить, на какую мишень надо прицелиться, выстрелить, чтобы, как в данном случае, появилась фертильность. Чтобы провести все четыре стадии клинических испытаний, потребуется не менее 100-300 миллионов долларов – таких грантов мы никогда не получим, это больше бюджета РАН. Поэтому наша задача – на стадии доклинических, клинических исследований показать перспективность препарата и то, что он действует и не токсичен. Дальше должна подключиться коммерция.
Хочу подчеркнуть, что занятие фундаментальной наукой беспроигрышно и она всегда полезна. Просто эта полезность иногда проявляется через многие десятилетия. Вот красноречивый факт: к доказательной медицине относятся всего 15-20% болезней. Это значит, что мы знаем, как возникает лишь пятая часть заболеваний, и можем предложить средства для их предотвращения или лечения.
Нельзя создать препарат, если не знаешь причины недуга. И поэтому такой грант, как наш, – спасительный круг, который поддерживает исследования, направленные на установления причинно-следственных связей в живом организме.
– Как соотносятся ваши исследования с зарубежными?
– Наши работы – в фронтире исследований, что делаются в ведущих научных центрах мира. Уровень финансирования, правда, разный. И самое слабое звено не то, что не хватает оборудования или денег, а то, что в стране пока недостаточно лабораторий, работающих в области регенеративной биологии и медицины. В США, Франции, Германии их десятки, а у нас, к сожалению, только в последнее время начали появляться единичные. В то же время такой грант, о котором мы говорим, очень непросто было бы получить в США или Европе, потому что там работы, как правило, ведутся под какую-то конкретную задачу. А у нас, к счастью, сохраняется традиция делать фундаментальную науку. Да и вообще нет такого, чего наши ученые не умеют!
– Я не задала вам вопрос о продлении жизни, но ведь он так и напрашивается из контекста беседы. Когда же люди станут жить дольше?
– Отвечу так: до открытия в 1940 году пенициллина продолжительность жизни в Европе (из-за высокой детской смертности, эпидемий) составляла 45-47 лет. Считается, что антибиотики добавили нам 25 лет жизни. Сейчас в США стали говорить, что дети, рожденные в XXI столетии, застанут следующий век. То есть проживут сто лет, из которых примерно четверть добавит именно регенеративная медицина. Она будет востребована при нейродегенеративных заболеваниях, паркинсонизме, болезни Альцгеймера, утрате зрения, спинальных травмах, инфарктах, циррозе печени, гепатитах, онкологии, диабете 1-го типа, потому что позволит выращивать то, что погибло. Мы сможем помочь считающимся сегодня безнадежными пациентам.
Светлана БЕЛЯЕВА
Фото Николая Степаненкова
Александр Митрошенков
