Специалист по биогеронтологии Дэвид Джеймс о разных гипотезах старения, классификации болезней и роли генов в процессе старения
В гиде On the Edge, который мы подготовили вместе с Отделом культуры и образования Посольства Великобритании в Москве, профессора из ведущих британских университетов объясняют 15 главных научных тем, которые должен понимать каждый образованный человек. Следите за новостями проекта и будьте на крае науки вместе с нами.
Причины старения — один из главных вопросов биомедицины. Сейчас они неизвестны, но я могу предложить вам исторический обзор идей о том, что, по мнению исследователей, вызывает старение и что происходит в этой области, но это моя точка зрения. Не думаю, что в этой области достигнут консенсус. Но то, что я расскажу, не какие-то безумные личные идеи.
На протяжении многих лет существовала общая, доминирующая гипотеза о природе старения. Эта доминирующая мысль о биологии старения направляла эксперименты и формулирование гипотез в этой области. Она состоит в том, что живые организмы — это сложные системы и, как и другие сложные системы в неживом мире, например механизмы, они со временем изнашиваются. Сложные объекты изнашиваются. Если вы посмотрите на человека или животное, когда они стареют, все выглядит именно так.
С развитием современной биохимии и молекулярной биологии появилась тенденция искать окончательные ответы на наши вопросы на молекулярном уровне. Возникло и представление о том, что, возможно, старение — это результат износа на уровне молекулярных процессов, то есть молекулярные повреждения. Есть много теорий о том, как молекулярные повреждения вызывают старение, но большинство объединяет идея о том, что это произвольные повреждения, произвольный износ молекул. Это привело к тому, что мы начали смотреть, что может вызывать накапливающиеся с возрастом повреждения и какова их природа. Доказательства того, что старение — это процесс накопления повреждений, появились довольно рано. Если вы посмотрите на белки и ДНК, на липиды лабораторных животных или пожилых людей, вы увидите накопление повреждений: вы увидите накопление повреждений ДНК, оксидацию белков и тому подобное.
На протяжении нескольких десятилетий одна идея была особенно популярна — это идея о том, что мы живем в окисляющей среде и это основной двигатель старения. Согласно этой идее, тело просто не может не начать накапливать окислительные повреждения, и именно они вызывают различные заболевания, связанные со старением. Эту теорию активно проверяли на протяжении двадцати лет, особенно в 1990–2000-х годах. В конце 1990-х все верили в эту теорию, особенно в то, что, если установить защиту против окислительных повреждений и повреждений свободными радикалами, вы сможете защититься от старения. Если вы сегодня зайдете в магазин здорового питания, вы по-прежнему сможете найти там пищевые добавки-антиоксиданты, купить супероксиддисмутазу в капсулах и все в таком духе — как лекарство от старения. Но в 2000-х эту теорию досконально проверяли на животных моделях: червях-нематодах C.elegans, мушках-дрозофилах и мышах. Им добавляли антиоксиданты в диету или меняли гены так, чтобы усилить их внутреннее сопротивление окислительным повреждениям и дать им дополнительную возможность нейтрализовывать окислители в клетках. Результаты исследований очевидно противоречили теории. В моей лаборатории мы провели около 10 лет, тестируя — не непрерывно, но время от времени — эту теорию на C.elegans, используя разнообразные подходы. Теория просто неверна.
Думаю, сейчас состояние этой области очень странное. К понятию повреждений как первичной причины старения по-прежнему есть большой интерес, но отчасти из-за проблем с этой теорией об окислительных повреждениях от нее практически убежали — равно как и от идеи, что мы вообще можем определить причины старения. Появилась тенденция просто говорить: «Ну, нельзя же выявить причину старения! В нас проходит столько разных процессов, наивно так ставить вопрос». Думаю, в этом что-то есть, но это очень простое решение — просто уход от проблемы. А можно принять вызов и сказать: «Можем ли мы определить в какой-то форме фундаментальные причины старения?»
Думаю, вопрос о причинах старения отчасти похож на вопрос о причинах болезней — болезней, не связанных со старением, нормальных болезней, которые встречаются у молодых людей. Можно было бы сказать: «Это глупый вопрос: нет же одной причины болезней». Но я думаю, мы можем ответить на него. Можно сказать: «Что же вызывает болезни? Есть разные причины, но их можно разбить на классы. Многие болезни вызваны инфекционными патогенами: бактериями, вирусами, микропаразитами. Это один тип причин болезней, и он связан с микробной теорией заболеваний. Есть еще наследственные болезни: генетические заболевания, врожденные заболевания, пороки развития. Есть болезни, вызванные механическими повреждениями». Число общих категорий причин заболеваний ограниченно, и оно дает нам общее понимание природы болезней.
Я считаю, что нам нужно сделать то же самое для старения: нам нужно попытаться, мы надеемся выделить определенные фундаментальные, базовые причины, а уже комбинация этих общих причин даст нам понимание старения. Этого знания нам сейчас не хватает.
Недавно появилась теория, которая стала альтернативой или дополнением к теории старения как цепочки повреждений. Она возникла в последнее десятилетие и основана на старой идее одного эволюционного биолога, американца Джорджа Уильямса. Он предложил теорию эволюционной генетики, согласно которой старение определенным образом контролируется нашими генами: оно появляется не под воздействием внешних факторов, а в результате работы генов, то есть внутренних факторов. У вас, возможно, есть гены, которые несут пользу в молодости, но действия тех же генов в более взрослом возрасте могут вызвать патологии. Естественному отбору намного важнее, что с вами произойдет в молодости. Эволюционная приспособленность — это вопрос о том, сможете ли вы дожить до репродуктивного возраста и оставить потомство. После того как вы успешно произвели потомство, сила естественного отбора снижается. Если у вас появляется новый ген, который увеличивает вашу приспособленность, когда вы молоды, и дает вам возможность оставить больше потомства, но тот же ген будет наносить вред позднее в жизни, естественный отбор может оставить этот ген, даже если он вызывает старение.
У этой теории есть одно ограничение. Ее иногда называют антагонистической плейотропией — от понятия «плейотропия», когда изменения в гене оказывают множество эффектов. Антагонистическая плейотропия значит, что у одного и того же изменения гена есть и положительные, и негативные эффекты: со старением положительные эффекты видны раньше, негативные — позже. Со временем оказалось, что с антагонистической плейотропией есть проблема: она не объясняет на механистическом уровне процессы, происходящие в клетке, это абстрактная идея. Но в 2000-х годах биолог Михаил Благосклонный, русский ученый, работающий в США, нашел способ объединить недавние открытия в области биологии старения и антагонистическую плейотропию и получил новую теорию. Ее иногда называют «теория гиперфункционирования». Согласно ей антагонистическая плейотропия может наблюдаться в генах, затрагивающих целые программы клеточной дифференцировки и изменений. Это могут быть программы развития, программы деления, программы регенерации тканей, заживления, ремоделирования и так далее. Активация этих программ в поздний период жизни может объяснить многие патологии.
Мы тестировали эту теорию в моей лаборатории, и оказалось, что она очень хорошо объясняет происхождение связанных со старением заболеваний на C.elegans. В широком смысле эта теория говорит, что причина старения — наши собственные гены. Оно происходит не потому, что наши гены дефектны, и не потому, что они плохо работают или появляются мутации. Хорошие гены — гены «дикого типа» — в результате продолжительного действия в поздний период жизни создают патологии пожилого возраста. Это очень интересно. Я не утверждаю, что эта теория объясняет весь процесс старения. Но сейчас, после исследований на червях, она мне кажется одним из главных принципов, по которому появляются связанные со старением заболевания. Думаю, это очень интересная тенденция в развитии биогеронтологии.
Дэвид Джеймс. Профессор биогеронтологии, Университетский колледж Лондона
