RSS Распечатать

Ключевые признаки старения

Старение характеризуется постепенной потерей организмом физиологической целостности, ведущей к нарушениям его функций и увеличению риска смерти.
Старение характеризуется постепенной потерей организмом физиологической целостности, ведущей к нарушениям его функций и увеличению риска смерти. Это ухудшение является главным фактором риска основных патологий человека, включая рак, диабет, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания. В недалеком прошлом ученым удалось добиться беспрецедентных успехов в изучении процессов старения, особенно с установлением того факта, что скорость старения в некоторой степени контролируется сохранившимися в процессе эволюции генетическими и биохимическими процессами. В данном обзоре перечислены 9 потенциальных ключевых признаков, которые являются общими для процесса старения у различных организмов, с акцентом на млекопитающих. К этим признакам можно отнести: нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, нарушение распознавания питательных веществ, митохондриальную дисфункцию, клеточное старение, истощение пула стволовых клеток и изменение межклеточного взаимодействия. Основной задачей является определение взаимосвязи между потенциальными ключевыми признаками и их относительным вкладом в старение с конечной целью установить фармацевтические мишени, которые с минимальными побочными эффектами позволят улучшить здоровье человека при изменениях, вызванных старением.


Введение

Старение, в общих чертах определяемое как зависимое от времени снижение функций, затрагивает большинство живых организмов. На протяжении всей истории человечества оно вызывает любопытство и будоражит воображение, хотя и прошло всего 30 лет с начала новой эры в исследовании старения, ознаменованной получением первых долгоживущих линий Caenorhabditis elegans (C. elegans) (Klass, 1983). В наши дни старение является предметом тщательных научных исследований, основанных на расширяющихся знаниях о молекулярных и клеточных основах жизни и заболеваний. В нынешних условиях можно провести множество параллелей между исследованиями старения и онкологическими исследованиями, выполненными в предыдущие десятилетия. Ключевым моментом в области изучения рака стала публикация знаменательной работы, в которой было перечислено шесть важнейших признаков рака (Hanahan and Weinberg, 2000), список которых недавно был увеличен до десяти (Hanahan and Weinberg, 2011). Эта систематизация помогла осмыслить природу рака и механизмы, лежащие в его основе.

На первый взгляд, старение и рак могут показаться противоположными процессами: рак является последствием нарушения механизмов адаптации клетки (в том числе и их чрезмерной активацией), тогда как старение характеризуется их утратой. Но если мы копнем глубже, то увидим, что старение и рак имеют общие корни. Общепризнанно, что накопление клеточных повреждений с течением времени является основной причиной старения (Gems and Partridge, 2013; Kirkwood, 2005; Vijg and Campisi, 2008).

В то же время клеточные повреждения могут приводить к появлению аномальных преимуществ у клеток, которые в итоге могут стать раковыми. Таким образом, рак и старение могут рассматриваться как два разных проявления одного и того же процесса – накопления клеточных повреждений. Вдобавок некоторые ассоциированные со старением патологии, такие как атеросклероз и воспаление, подразумевают неконтролируемое клеточное деление и гиперфункцию (Blagosklonny, 2008). На основании этой концепции в области исследования старения возникли некоторые вопросы, касающиеся физиологического источника повреждений, вызывающих старение, компенсаторных реакций, направленных на восстановление гомеостаза, взаимосвязи между различными типами повреждений и компенсаторными реакциями, а также возможности экзогенных вмешательств, нацеленных на замедление старения.

В данной работе мы предприняли попытку определить и классифицировать основные клеточные и молекулярные признаки старения. Мы предлагаем девять основных признаков старения, которые, как считается, вносят вклад в этот процесс и определяют его фенотип (Рисунок 1). Учитывая сложность вопроса, мы сконцентрируемся на современном понимании старения млекопитающих, принимая во внимание результаты передовых исследований более простых организмов (Gems and Partridge, 2013; Kenyon, 2010). Каждый ключевой признак должен удовлетворять следующим критериям: (1) он должен наблюдаться при нормальном старении; (2) его экспериментальное усиление должно приводить к ускоренному старению; (3) его экспериментальное ослабление должно замедлять развитие нормального старения и тем самым увеличивать здоровую продолжительность жизни. Все предложенные признаки удовлетворяют этим критериям в разной степени, что будет обсуждаться для каждого признака в отдельности. Последний критерий является самым труднодостижимым, даже если свести его к какому-то одному аспекту старения. По этой причине мероприятия, которые способны замедлять старение, влияют не на все ключевые признаки. Это противоречие разрешается избыточным количеством связей между ключевыми признаками старения, таким образом, экспериментальное улучшение одного может повлиять на остальные.

Рисунок 1. Ключевые признаки старения
На схеме изображены девять характерных признаков, описанных в данном обзоре: нестабильность генома, укорочение теломер, эпигенетические альтерации, нарушение протеостаза, нарушение распознавания питательных веществ, митохондриальная дисфункция, клеточное старение, истощение пула стволовых клеток, а также изменение межклеточного взаимодействия.

Нестабильность генома

Одним из общих звеньев процесса старения является накопление генетических повреждений на протяжении всей жизни (Moskalev et al., 2012) (Рисунок 2А). Более того, многие болезни преждевременного старения, в частности синдром Вернера и синдром Блума, являются следствием повышенного накопления повреждений ДНК (Burtner and Kennedy, 2010), хотя уместность этих и других прогероидных синдромов в отношении нормального старения остается неясной, отчасти потому что они повторяют только некоторые черты старения. Целостность и стабильность ДНК постоянно подвергается опасности как со стороны экзогенных (физических, химических и биологических агентов), так и со стороны эндогенных факторов, таких как ошибки репликации ДНК, реакции спонтанного гидролиза и активные формы кислорода (АФК) (Hoeijmakers, 2009). Генетические нарушения, возникающие из-за внутренних и внешних повреждений, довольно разнообразны и включают точечные мутации, транслокации, укорочение и удлинение хромосом, укорочение теломер и повреждение генов, вызванное интеграцией вирусов или транспозонов. Чтобы свести к минимуму эти повреждения, организмы выработали сложную сеть механизмов репарации ДНК, которые в совокупности способны справиться с большинством повреждений, нанесенных ядерной ДНК (Lord and Ashworth, 2012). К системам поддержания стабильности генома относятся специальные механизмы для стабилизации необходимой длины и функциональности теломер (это является частью другого ключевого признака, указанного ниже) и для сохранения целостности митохондриальной ДНК (мтДНК) (Blackburn et al., 2006; Kazak et al., 2012). Помимо прямых повреждений ДНК, к дестабилизации генома и преждевременному старению могут приводить также дефекты ядерной архитектуры, известные как ламинопатии (Worman, 2012).

Рисунок 2. Геномные и эпигенетические альтерации

(A) Геномная нестабильность и укорочение теломер. Эндогенные или экзогенные агенты могут стимулировать множество повреждений ДНК, схематично представленных на одной хромосоме. Такие повреждения могут быть устранены различными механизмами. Чрезмерное повреждение или же недостаточная репарация ДНК способствуют старению. Обратите внимание на то, что и ядерная, и митохондриальная (не представленная здесь) ДНК подвергаются возрастным геномным альтерациям. ЭРО, эксцизионная репарация оснований; ГР, гомологичная рекомбинация; ЭРН, эксцизионная репарация нуклеотидов; НгПК, негомологичное присоединение концов; ПрР, пострепликативная репарация; АФК, активные формы кислорода; СПМ, синтез на повреждённой матрице; КТВД, контрольная точка веретена деления (Vijg, 2007).(B) Эпигенетические альтерации. Изменения метилирования ДНК или ацетилирования и метилирования гистонов, а также других ассоциированных с хроматином белков, могут вызвать эпигенетические альтерации, способствующие процессу старения.

Ядерная ДНК

С возрастом в клетках человека и модельных организмов накапливаются соматические мутации (Moskalev et al., 2012). Со старением ассоциированы и другие формы повреждений ДНК: анеуплоидии и вариации числа копий генов (Faggioli et al., 2012; Forsberg et al., 2012). Также задокументирован высокий клональный мозаицизм больших хромосомных аномалий (Jacobs et al., 2012; Laurie et al., 2012). Все эти формы перестроек в ДНК могут влиять на основные гены и транскрипционные пути, что приводит к появлению не справляющихся со своими функциями клеток, которые могут подвергать опасности тканевой и организменный гомеостаз, если не удаляются апоптозом или не приобретают сенесцентный фенотип. Это особенно важно в отношении того, как повреждение ДНК влияет на функциональные возможности стволовых клеток, мешая им играть свою роль в обновлении тканей (Jones and Rando, 2011; Rossi et al., 2008) (См. «истощение стволовых клеток»).

Свидетельства причинно-следственной связи между увеличением количества геномных повреждений на протяжении жизни и старением вытекают из исследований, проведенных на мышах и людях, которые показывают, что неполноценность механизмов репарации ДНК ускоряет старение у мышей и лежит в основе человеческих прогероидных синдромов, таких как синдром Вернера, синдром Блума, пигментная ксеродерма, трихотиодистрофия, синдром Коккейна и синдром Секкеля (Gregg et al., 2012; Hoeijmakers, 2009; Murga et al., 2009). Более того, у трансгенных мышей с чрезмерной экспрессией BubR1 — компонента контрольной точки митотического цикла, контролирующего точную сегрегацию хромосом — отмечается высокая устойчивость к анеуплоидии и опухолевой трансформации, а также увеличение продолжительности здоровой жизни (Baker et al., 2013). Последние результаты служат экспериментальным доказательством того, что искусственное укрепление механизмов репарации ядерной ДНК способно замедлять старение.


Источник

03.07.2017


Делясь ссылкой на статьи и новости в соцсетях, вы помогаете нашему сайту. Спасибо!
Ваше имя*
Ваш E-mail*
Сообщение*
 
Новосибирский крематорий

Опрос дня

  1. Хотели бы вы заключить прижизненный договор?
    1. А что это?
      139 (44%)
    2. Да, если бы мне предложили
      96 (31%)
    3. Никогда не задумывался об этом
      43 (14%)
    4. Ни в коем случае
      35 (11%)


События в мире

Уход за памятниками и захоронениями в Беларуси

cae?uou
Яндекс.Метрика
Ni?aai?iee ?eooaeuiuo oneoa ?in?eooae